降低疾病负担的关键：血糖稳态！
国际糖尿病联盟（IDF）发表的最新版糖尿病地图[1]显示，2019年度，全世界有10%的医疗保健支出与糖尿病相关，总支出金额达7.6千亿美元（约合5.2万亿人民币）。中国作为世界第一糖尿病大国，为成年糖尿病患者（20-79岁）支出的医疗保健费用位居世界第二，高达1090亿美元（约合7430亿人民币）。
世界各国糖尿病医保支出
糖尿病带来的经济负担如此沉重，究其根本：这些支出都用在了哪里？
一项基于2015年中国2型糖尿病（T2DM）疾病负担数据进行建模的评估报告显示，中国糖尿病的直接医疗成本中95.5%用于并发症的治疗[2]。英国数据显示，并发症的费用占比高达80%[3]。
糖尿病微血管并发症的出现和进展造成人体重要器官的损伤，目前大多不可逆转，极大地影响了糖尿病患者的生存需求和生活质量，增加了疾病管理负担。常见的糖尿病微血管并发症有糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病足（DF）。
DN是糖尿病最主要的微血管并发症，是目前引起终末期肾病（ESRD）的首要原因。《2014年糖尿病肾病防治专家共识》指出：我国DN的发病率正在快速增加，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为40.8/1000人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗[4]。
DR的发病机制目前尚未完全阐明，主要与长期高血糖导致的氧化酶损伤、微血栓形成、细胞粘附分子活化、细胞因子的活化等因素有关，是全球范围内主要的致盲疾病之一[5]，严重影响患者的生活质量和心理健康。
DF是非外伤性低位截肢手术的主要原因。国外调查显示，在所有的非外伤性低位截肢手术中，糖尿病患者占 40%-60%；2020年最新发布的《中国糖尿病足诊治指南》指出，DF发病率高，治疗困难，花费巨大[6]。
病程越长、微血管并发症风险越高、花费越多
近期，华领医药一项针对糖尿病微血管并发症的荟萃分析[7]发表在国际期刊Global Journal of Obesity, Diabetes and Metabolic Syndrome。
研究发表在Global Journal of Obesity, Diabetes and Metabolic Syndrome
研究人员在中国知网（CNKI）、万方、PubMed和Cochrane Library中，针对过去5年（2014年1月-2019年8月）中国T2DM患者的DR、DN和DF患病率相关研究进行了文献检索。根据既定的纳排标准，最终纳入了171项糖尿病微血管并发症相关研究——包括86项DR研究、61项DN研究和24项DF研究。
荟萃分析的纳排标准
由于纳入研究之间的显著异质性（I2＞50%），选用随机效应模型估算糖尿病并发症患病率，并通过单因素Meta回归分析研究影响糖尿病微血管并发症发生率的危险因素（注：所有分析均在R3.4.3中进行）。
分析结果显示：在中国成年T2DM患者中，
DR的总患病率为26.19%（95%CI 3.02%-29.50%）；
DN的总患病率为27.09%（95%CI 23.55%-30.79%）；
DF 的总患病率为7.41%（95%CI 5.48%-10.03%）。
此外，在针对DR、DN、DF相关的危险因素——年龄、性别、糖化血红蛋白（HbA 1c ）水平、身体质量指数（BMI）、病程等进行分析后，研究人员发现，病程越长，微血管并发症风险越高，相应地，疾病花费也就更多。
病程越长，微血管并发症风险越高
结合荟萃分析和疾病负担报告，不难得出结论——要降低糖尿病疾病负担，必须从管理并发症入手。
降低疾病负担的关键：血糖稳态
随着持续葡萄糖监测（Continuous Glucose Monitoring，CGM）技术的革新与成熟，糖尿病管理指标也逐渐趋于多元化，并发症的管理也变得有章可循。血糖在目标范围内的时间——TIR被多项研究证明，与糖尿病微血管并发症风险呈负相关[8-10]。这项指标受到了2020版美国糖尿病协会（ADA）指南[11]的关注，被认为与糖尿病微血管并发症风险相关，是评估血糖控制的重要指标。
摘自2020年ADA指南
TIR与HbA1c都是反映一段时间内血糖控制的指标，HbA1c可评估2-3月内整体血糖水平，但不能反映日内、日间和一段时间内的血糖变化（如低血糖、高血糖、血糖波动等），而TIR的出现很好地弥补了这一点。ADA 建议用TIR作为血糖管理成效的参数，更好的管理糖尿病患者的血糖，避免或延迟并发症的发生发展。
通俗来说，TIR就是血糖稳定在达标范围内的时间，TIR越高，则表示患者在全天范围内血糖波动越小、达标时间越长、微血管并发症风险越低，而维持高TIR的关键在于激活并保持患者的“血糖稳态”。
健康人体的血糖稳态主要依赖葡萄糖激酶（GK）的“传感器作用”进行调节。GK通过感应人体的血糖浓度，在不同的细胞中调控着控糖激素的分泌——调控胰岛β细胞胰岛素的适时分泌、胰岛α细胞胰高血糖素的分泌、肝脏的肝糖原合成和L细胞的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌。
换句话说，GK是人体内血糖的传感器——它能感应葡萄糖浓度微小的上升或下降，并将浓度信号在不同的器官和细胞转化为电生理信号，促使相关细胞做出相应血糖调控激素的分泌和调整肝糖输出，将血糖控制在正常区间4mmol-6.5 mmol/L之内，维持正常的生理血糖稳态，是一个高度智能化的管理体系。
而T2DM患者的GK功能受损，表达量受损，难以完成调控血糖稳态的信号传导过程，造成机体对葡萄糖变化不敏感，形成葡萄糖抵抗，血糖稳态的自动化生理调控失灵，是糖尿病形成的核心病因。要保持糖尿病患者的血糖稳态，修复GK血糖传感器的功能，提高机体对葡萄糖的敏感性，是最根本的策略。
基于这一原理所研发的药物——葡萄糖激酶激活剂（GKA）即将问世。中国自主研发的降糖新药多扎格列艾汀（dorzagliatin）是目前唯一一个已进入Ⅲ期临床研究的GKA，代表着新一类糖尿病药物：葡萄糖增敏剂。与现有的9类降糖药物（胰岛素，GLP-1受体激动剂，二甲双胍，AGI，促泌剂SU/GLN，DPP-4抑制剂，PPAR激动剂，SGLT-2抑制剂）不同，多扎格列艾汀提高GK功能，提高机体对葡萄糖的敏感性，继而改善控糖激素分泌，在有效控制高血糖的同时，降低低血糖风险，临床上展示出对葡萄糖稳态调节指标 葡萄糖处 置指 数（ DI）和胰岛素抵抗指标HOMA-IR的显著改善 [12] ，是一类新型的糖尿病治疗药物。
在2020年ADA年会上，多扎格列艾汀研究团队公布的Ⅲ临床试验（SEED研究） [13] 24周结果显示：试验组HbA1c反应率为45.40%，HbA1c<7%且未出现低血糖的患者比例为45.00%，显著优于安慰剂组（p<0.0001）。
同时，患者的胰岛功能指标HOMA-β显著提高，HOMA-IR显著 降低。在随后28周内进行的开放治疗试验也表明多扎格列艾汀在52周治疗期间保持了长期稳定疗效和安全性[13]。
52周试验期间两组患者的HbA 1c情 况
多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药Ⅲ期注册临床研究（DAWN研究）纳入了二甲双胍足量治疗失败的T2DM患者，2020年7月1日公布的24周结果[14]显示，多扎格列艾汀组HbA1c较基线降低1.03%，显著优于安慰剂组（p < 0.0001）,低血糖发生率低于1.0%。
患者HbA1c达标率显著优于二甲双胍单药（44.4% vs. 10.7%；P＜0.0001）。在显著降低空腹和餐后血糖的同时，显著降低胰岛素抵抗指标HOMA-IR，进一步展示多扎格列艾汀作为葡萄糖增敏剂的独特优势，有望成为治疗糖尿病、避免或延迟糖尿病并发症发生进展的新型药物。
总 结
糖尿病微血管病变带来了沉重的疾病负担，ADA指南已经肯定了血糖稳态和微血管并发症之间的关联，并将反映血糖稳定性的指标——TIR——作为评估血糖控制的指标之一。
通过改善糖尿病患者GK的功能来改善患者血糖稳态的药物，或可成为降低糖尿病疾病负担的新生“武器”。
作者：李弯，宣建伟，中山大学医药经济研究所
参考文献：
[1] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas(9th ed), International Diabetes Federation, Brussels, Belgium (2019).
[2] Foos V, Wang K, McEwan P, Zhang Y, Xin P, Jiang X, Qu S, Xiong T, De Moor R, Ramos M, Lamotte M, Ji L. Assessing the Burden of Type 2 Diabetes in China Considering the Current Status-Quo Management and Implications of Improved Management Using a Modeling Approach. Value Health Reg Issues. 2019 May；18:36-46. doi: 10.1016/j.vhri.2018.08.006. Epub 2018 Nov 9. PMID: 30419449.
[3] Diabetes UK, Cost of Diabetes Report V2[R].London,2014.
[4] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）[J].中华糖尿病杂志,2014,6（11）:792-801. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2014.11.004.
[5] 常静,王理论,贺经.糖尿病视网膜病变发病机制研究[J].临床医学进展,2020,10（03）:315-319. DOI:10.12677/ACM.2020.103050.
[6] 中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足病分会,国际血管联盟中国分部糖尿病足病专家委员会.中国糖尿病足诊治指南[J].中国临床医生杂志,2020,48（1）:19-27. DOI:10.3969/j.issn.2095-8552.2020.01.007.
[7] Yuanyuan, CHENG & Shuli, QU & Yanjun, LIU & Yuqi, ZHANG & Wenjie, XU & Li, CHEN. （2020）. Diabetes and Metabolic Syndrome. 7. 018-023. 10.17352/2455-8583.000042.
[8] Lu J, Ma X, Zhou J, et al. Association of Time in Range, as Assessed by Continuous Glucose Monitoring, With Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018；41（11）:2370-2376. doi:10.2337/dc18-1131.
[9] Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, et al. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care. 2019；42（3）:400-405. doi:10.2337/dc18-1444.
[10] Yoo JH, Choi MS, Ahn J, et al. Association Between Continuous Glucose Monitoring-Derived Time in Range, Other Core Metrics, and Albuminuria in Type 2 Diabetes [published online ahead of print, 2020 Apr 13]. Diabetes Technol Ther. 2020；10.1089/dia.2019.0499. doi:10.1089/dia.2019.0499.
[11] American Diabetes Association. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020；43（Suppl 1）:S37-S47. doi:10.2337/dc20-S004.
[12] Dalong ZHU, Yi ZHANG, Li CHEN,A Novel Dual-Acting Glucokinase Activator （GKA） Dorzagliatin （HMS5552） Achieved Primary Efficacy Endpoint with Good Safety Profiles in T2DM Patients after 24 Weeks of Treatment in a Phase Ⅲ Monotherapy Trial,Diabetes Jun 2020, 69 （Supplement 1） 182-OR；DOI: 10.2337/db20-182-OR.
[13] 华领医药官方微信，2020年6月18日
[14] 华领医药官方微信，2020年7月1日
作为全球第一个在研全新机制的葡萄糖激酶激活剂（GKA），期待着拥有一个富有意义和创新的中文商品名，基于此，更是发起了“这个名字是由作为医生的您来拟定”的活动。
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