不走寻常路！维立西呱引领突破心衰药物新机制！

作为一种新的治疗选择，维立西呱也许能够满足心衰患者人群的急迫的医疗需求。

8月27日，拜耳在中国 提交了维 立西呱 （Vericiguat） 片的上市申请，而在10月13日，该上市申请按“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”正式纳入优先审评。

据悉，今年5月及6月，拜耳已在欧盟、日本、美国分别提交了上市申请，并已获得FDA优先审评资格。维立西呱片有望在欧、美、日本、中国四大主要医药市场实现同步上市。

图1 国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网

维立西呱片是一种新型作用机制的心衰药物，是第一个针对一氧化氮（NO）–可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）–环磷酸鸟苷（cGMP）通路在心衰治疗领域取得阳性结果的药物，是首创的（first-in-class）sGC刺激剂。

维立西呱片一旦上市，将为慢性心衰患者提供在目前标准治疗之外的一种全新药物治疗手段，将进一步改善心衰患者的临床结局。

临床该如何满足心衰人群的需求？

据统计，在我国≥35岁的居民中，大约有1370万心衰患者，并且急性心衰患者的一年再住院率高达69%，预示着患者生活质量的下降和预后的不良。

但是目前中外各大指南对于心衰恶化人群都没有特定的药物治疗。例如2018版《中国心衰诊断和治疗指南》 [1] 对于慢性HFrEF患者出现失代偿的用药建议为继续原有的优化药物治疗方案或根据病情停用药物；而2019 ACC发布的专家共识 [2] 对于心衰恶化患者的临床路径建议也基本为改变利尿剂剂量、静脉用药等措施。

图2 2019 ACC《专家共识决策路径：心衰住院患者的风险评估、管理和临床路径》

尽管当前的治疗技术在一定程度上降低了死亡率和发病率，但许多慢性心衰患者仍会循环经历心衰疾病发展过程，因此亟需新的药物治疗来帮助该人群降低此类的事件风险，并改善结局。

“不走寻常路”

维立西呱开启心衰药物新机制

临床研究表明，NO-sGC-cGMP信号通路是心脏功能和血管内皮功能等的关键调节通路 [3] 。

在心衰病理生理条件下，炎症增加和血管功能障碍使NO的生物利用度降低，从而降低了下游cGMP的合成。cGMP的缺失就会导致血管张力失调，血管和心脏硬化、纤维化以及肥大，冠状动脉和肾微循环功能障碍，进一步导致心肌渐进性损伤和炎症加剧、心脏和肾功能进一步衰退。近年来，NO-sGC-cGMP通路紊乱也被研究证明了与射血分数保留心衰 （HFpEF） 患者临床预后密切相关。

图3 NO-sGC-cGMP通路示意图

维立西呱是首创的sGC刺激剂。在通路中不依赖内源性NO水平直接刺激sGC，同时又协同增加了sGC对NO的敏感性，在心衰患者NO生成相对不足的情况下，利用双重机制刺激sGC产生大量cGMP。维立西呱的这一机制能够修复受损的NO-sGC-cGMP通路，减少心肌硬化、血管硬化、心肌纤维化，减少了心脏、血管和肾脏系统的伤害，从而实现靶器官保护。

图4 维立西呱作用机制

维立西呱的全新机制引领了心衰治疗机制的新突破，并且其在临床中的作用也经过了大型研究的考验。

维立西呱显著降低心衰患者的

心血管死亡或心衰住院率

VICTORIA研究 [4] 是一项多中心、随机、平行组、安慰剂对照、双盲、事件驱动的III期临床结局研究。该研究共纳入了5,050名EF<45％、NYHA II-IV级的慢性心衰患者，随机分组前6个月内曾因心衰住院或前3个月内利尿剂静脉给药治疗的心衰患者，均接受了基于指南的药物治疗，其中91.4% 的患者接受了至少两种以上的标准心衰药物进行治疗，14.5%的患者接受了沙库巴曲缬沙坦进行治疗。

该研究按照1：1的比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予维立西呱 （n=2526） 和安慰剂 （n=2524） 治疗，起始剂量为2.5 mg，随后根据平均收缩压和临床症状给予剂量至5 mg和10 mg。

图5 维立西呱剂量使用

研究结果显示，维立西呱显著降低了心血管死亡或因心衰首次住院的主要复合终点事件发生。

主要终点分析显示，与现有的心衰药物联合使用时，与安慰剂相比，维立西呱显著降低了主要复合终点事件的发生，相对减少10%（33.6% vs 37.8%，HR 0.90; 95% CI 0.82 - 0.98；P=0.02） ，并且显著降低了复合终点的年绝对风险4.2%。

图6 维立西呱显著降低了复合终点的年绝对风险4.2%

此外，维立西呱显著降低次要终点中全部心衰住院、首次心衰住院和全因死亡复合终点，心血管死亡的降低与主要终点趋势一致。

次要终点分析显示，与安慰剂组相比，维立西呱组全部心衰住院（38.3% vs 42.4%；HR 0.91，95% CI 0.84-0.99）及首次心衰住院和全因死亡复合终点（35.9% vs 40.1%；HR 0.90，95%CI 0.83-0.98）的降低有显著统计学意义。

虽然心血管死亡的下降无显著统计学差异，但可能是由于事件收集时间较短 （研究随访期仅 10.8 个月主要终点就达到了阳性结果） ，若延长时间，相信会有更大收益。

图7 VICTORIA次要终点

维立西呱组AEs和SAEs的发生与安慰剂相似；维立西呱组和安慰剂组在症状性低血压 （9.1% vs 7.9%） 和晕厥 （4% vs 3.5%） 的发生率相当，收缩压仅有很小的差异 （1-1.5 mm/Hg） 。

图8 症状性低血压和晕厥的发生率

该研究证明，维立西呱具有显著的临床获益及良好的安全性，无需监测肝肾功能和电解质，可显著降低心衰住院和心血管死亡风险。

期待此全新机制的新药能够早日上市，以作为一种新的治疗选择，满足心衰患者人群的急迫的医疗需求。

参考文献：

[1] 中国心衰诊断和治疗指南2018 [J] . 中华心血管病杂志,2018,46( 10 ): 760-789.

[2] J Am Coll Cardiol. 2019 Sep 10.

[3] 米未,郁洋,罗西.治疗慢性心力衰竭的鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱[J].现代药物与临床,2018,33(1):193-196.

[4] Armstrong PW, et al. JACC Heart Fail. 2018;6(2):96-104

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