Cell Metabolism | 2020年第32卷第3期导读

撰文 | 胡小话

责编 | 十一月

本期Cell Metabolism 共发表了11篇研究文章和1篇综述文章。11篇研究文章包括：4篇Article和4篇Short article，分别关注了氨基酸代谢与肿瘤发生发展、糖代谢与肾损伤、代谢与免疫、肠道菌群与糖尿病、衰老等与代谢密切相关的生理和病理问题；2篇Clinical and translational reports，分别报道了一种新型小分子药物以及“限制性进食”对于治疗肥胖和2型糖尿病的积极作用；1篇resource文章，报道了涵盖近一半线粒体蛋白组的蛋白互作网络。最后1篇综述文章介绍了线粒体代谢与肿瘤靶向治疗的新愿景。

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第一篇是来自哈佛大学David T. Scadden教授发表的题为Induction of a Timed Metabolic Collapse to Overcome Cancer Chemoresistance的研究。对于急性髓性白血病 (AML) 患者而言，化疗通常能够使病情得到缓解但却做不到根本的治愈，这其中最根本的原因在于对化疗耐受的白血病起始细胞 (leukemia-initiating cell) 的存在。借助代谢组学，他们发现这些耐药的肿瘤起始细胞相对于正常肿瘤细胞而言其glutamine代谢异常旺盛。而进一步的研究结果表明，glutamine代谢的增加主要是供给GSH和pyrimidine的生物合成，而不是进入TCA循环。此外，骨髓微环境中的基质细胞也会摄取Glutamine生成aspartate来为AML起始细胞的嘧啶合成提供原料，进而帮助它们抵御化疗压力。在此基础上，作者证明常规化疗手段与靶向嘧啶合成的小分子抑制剂联用可以更有效杀死这些耐药细胞。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.009

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第二篇是来自美国加州巴克衰老研究所的Gordon J. Lithgow教授研究团队发表的题为Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice的研究。在这项研究中，他们发现给小鼠的饮食中添加α-KG能够使中年小鼠（18个月）的寿命延长8%-20%，并且一系列衰老相关的生理指标，如毛发颜色、步态失调、慢性炎症等均得到了明显的改善。究其分子机制，作者认为α-KG很可能是通过诱导T细胞产生的细胞因子—IL10来抑制衰老相关的慢性炎症反应来发挥功能的。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.004

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第三篇文章是来自日本志贺大学药学院的Hiroshi Maegawa教授研究团队发表的题为SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition的研究。SGLT2抑制剂--作为作为抗糖尿病的“明星”药物，在之前的研究当中还被报道可以改善糖尿病引起的肾损伤 (Diabetic kidney disease, DKD) ，但是其中的分子机制却存在很大的争议。在这项研究当中，研究人员发现GLT2抑制剂可以通过促进酮体生成来抑制mTOR的过度激活，进而改善糖尿病引起的肾损伤。此外，额外的补充酮体也同样可以起到保护肾脏的作用。因此，这一发现在深入理解DKD致病机制的基础之上为临床治疗提供了更为广阔的视野。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.020

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第四篇是来自美国李莫菲特研究中心的Sungjune Kim教授研究团队发表的题为Sirt2 Inhibition Enhances Metabolic Fitness and Effector Functions of Tumor-Reactive T Cells的研究。在这项研究中，他们发现在肿瘤浸润性淋巴细胞中Sirt2蛋白表达会升高，而升高的Sirt2蛋白会通过改变胞质内关键代谢酶的乙酰化水平来抑制糖酵解、TCA 循环、脂肪酸氧化以及Glutamine利用等诸多关键代谢过程，并最终导致T细胞功能的减弱和免疫治疗的失败。在此基础上，作者提出在基因水平或者利用小分子抑制剂去抑制Sirt2的表达和活性可以增强T细胞的功能。这一发现揭示了Sirt2，作为一个新的“Metabolic immune checkpoint”，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.008

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第五篇是来自爱尔兰都柏林圣三一大学 Luke A.J. O’Neill教授团队发表的题为 The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation的研究。衣康酸 (Itaconate) 是一种亲电性的不饱和二羧酸，在炎症性巨噬细胞被激活时由三羧酸循环中间产物cis-aconitate代谢产生。衣康酸具有非常活跃的化学性质并可以通过共价修饰到目标蛋白的半胱氨酸上来发挥免疫调节作用。在这篇文章中，研究人员发现衣康酸可以与NLRP3 C548位点共价结合进而抑制炎症小体的组装与激活，从而揭示了衣康酸作为免疫调节分子发挥免疫调节作用的新机制。另外，这一发现也为NLRP3相关的炎症疾病的治疗提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.016

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第六篇是来自瑞士巴塞尔大学Christoph Hess教授团队发表的题为Memory CD8+ T Cells Balance Pro- and Anti-inflammatory Activity by Reprogramming Cellular Acetate Handling at Sites of Infection的研究。该研究团队前期工作表明：在病毒感染的早期阶段，血液中乙酸水平升高并通过促进记忆T细胞的糖酵解来促进炎症反应。但是，在这项研究中，该研究团队却发现：如果抗原不能得到及时的清除，感染部位的乙酸水平会累积到很高的浓度（可以到达100 mM），并会削弱T细胞受体信号，抑制炎症反应。因此，即使是同一种代谢物，在免疫反应的不同阶段可能发挥着不同甚至截然相反的功能，而本文研究的主角--乙酸就在这一过程当中充当着类似“变阻器”的角色。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.004

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第七篇是来自巴西坎皮纳斯大学Pedro M. Moraes-Vieira教授领衔的多个研究团队联合发表的题为Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1a/Glycolysis-Dependent Axis的研究。新冠病毒COVID-19会导致严重的肺部损伤，但仍不清楚的是为什么糖尿病患者更容易成为重症患者。在这篇文章中，研究人员给出了答案。他们发现糖尿病患者的高血糖会促进肺部单核细胞的糖酵解，进而直接促进病毒的复制以及炎症因子的产生，并最终导致T细胞功能的衰竭以及肺表皮细胞的死亡。机制部分的研究则表明mtROS/HIF-1α/glycolysis信号轴介导这一过程的发生，因此可以作为药物靶点用于治疗新冠肺炎。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007

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第八篇是来自瑞典哥德堡大学Fredrik Backhed教授研究团队发表的题为The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes:A Population-Based Cross-Sectional Study的研究。由于受降糖药物二甲双胍的影响，糖尿病与肠道菌群之间的联系一直并不清楚。因此，该研究团队以未经抗糖尿病药物治疗的人群为研究对象，并根据血糖状态的不同进行实验分组，最后分析了不同组别间肠道菌群的差异。他们的研究结果表明：只有糖耐量受损以及2型糖尿病人群的肠道菌群的组成与正常人群相比发生了改变，而空腹血糖异常的人群的肠道并没有显著差异。其中，产丁酸盐的细菌在2型糖尿病以及发生之前人群的肠道菌群中降低最为明显。这一发现证实了肠道菌群的确可以作为治疗2型糖尿病的药物靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.011

除了几篇article文章之外，本期 Cell Metabolism 还在线发表了两篇Clinical translational reporter。

第一篇是来自美国阿拉巴马大学的Anath Shalev教授研究团队发表的题为Identification of an Anti-diabetic, Orally Available Small Molecule that Regulates TXNIP Expression and Glucagon Action的研究文章。在早期的工作当中，该研究团队发现TXNIP是一个促糖尿病发生的蛋白，并且可以作为治疗糖尿病的新的靶点。在这篇文章当中，通过对300,000人工合成的小分子化合物进行高通量筛选，作者发现发现其中一种小分子—SRI37330可以抑制小鼠胰岛细胞内TXNIP表达，进而逆转肥胖以及胰岛细胞功能缺失引起的糖尿病。这一口服小分子药物目前在小鼠实验中取得了非常好的效果，未来有望造福广大糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.002

第二篇是来自伊利诺伊大学芝加哥分校的Krista A. Varady教授团队发表的题为Effects of 4- and 6-h Time-Restricted Feeding on Weight and Cardiometabolic Health: A Randomized Controlled Trial in Adults with Obesity的研究。“限时进食法” (Time-restricted fasting)，顾名思义，每天只在特定的时间进食（通常4-12小时以内），是当下一种比较流行的减肥方式。但是，很少有研究去系统评估这一减肥方式的效果究竟如何。在这项研究中，作者的研究团队首次在肥胖人群中开展了一项为期10周的人体试验去评估“4小时进食”和“6小时进食”对受试者健康状况的影响。他们发现这两种饮食方式均可以有效改善肥胖患者的体重，热量摄入、胰岛素抵抗、氧化压力等多项生理指标。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.018

最后一篇Resource文章是由加拿大麦吉尔大学Eric A. Shoubridge教授研究团队所发表，标题为A High-Density Human Mitochondrial Proximity Interaction Network。借助临近蛋白标记技术 (BioID) 分析了100个来自不同线粒体组分的样品，他们描绘一个超高分辨的且近乎涵盖近一半线粒体蛋白组的蛋白互作网络图谱。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.017