配伍禁忌要警惕！
头孢曲松是第三代头孢菌素，自1984年首次被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，被广泛应用于临床。
但近年来，因头孢曲松钠与含钙制剂不恰当配伍而诱发结石的不良事件的病例越来越多，引起人们的关注。
因此，临床医师在应用头孢曲松与钙制剂时，经常会忧心忡忡，这两种药物到底能不能联用？
▍先看看一临床案例
患者，男，73岁。湿疹。既往健康。无药敏史。静脉滴注0.9%氯化钠注射液250ml加注射用头孢曲松钠2.0g。
20分钟时病人出现发热、寒战，体温38.6℃。停药，肌肉注射复方氨林巴比妥注射液2ml、异丙嗪注射液25mg、地塞米松注射液10mg，寒战止，体温回降，静点5%葡萄糖注射液100ml加10%葡萄糖酸钙注射液20ml。
患者全身不适，恶心呕吐，胸痛、胸闷，上腹痛，烦躁，呼吸困难，血压下降，意识模糊，逐渐昏迷。经积极抢救6小时无效死亡。
尸检直视下心脏呈黄白色。左冠状动脉狹窄达90%，镜下心肌血管内可见结石样物。
01
为什么头孢曲松不能与钙制剂合用？
首先，头孢曲松钠在人体内为阴离子，极易与阳离子钙形成不溶性沉淀，属化学配伍禁忌。
中国药典提出：“沉淀或微粒”的药液绝对不能静脉注射或静脉滴注，因微粒可阻塞毛细血管，还可在组织中沉积并形成肉芽肿，如发生在心、脑、肾、肺等重要器官，则可导致患者死亡。
其次，头孢曲松钠主要由肾脏排泄（占给药剂量的33%-67%，平均40%），其余部分经胆道系统排泄。
故头孢曲松钠在胆汁与肾脏中浓度很高，如与钙离子结合后，可形成不溶性的头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管或胆囊及肾收集系统形成结石。
02
从说明书变更看两药联用的合理性
了解了配伍，我们再来看看说明书怎么说。
头孢曲松钠说明书的用法用量、注意事项和不良反应中就明确标注：
头孢曲松钠“不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液”，因其会在胆囊形成头孢曲松钙盐沉淀，这种沉淀会随着治疗的结束而消失，无需手术治疗（2006版）。
2007年3月第2版说明书开始增加警示语，并补充说明“即使通过不同输液线，也切忌把头孢曲松钠与含钙溶液或产品同时使用。”若要使用这两种药物至少要间隔48h才能使用。
2007年11月第3版说明书注意事项中仍提出“头孢曲松钠不得与含钙溶液混合或同时使用，即使通过不同的输液线”，但在禁忌中将间隔48小时的使用时间限定为新生儿。
2009年11月第4版说明书开始，注意事项就变更为“除新生儿，其他患者可进行头孢曲松钠和含钙输液的序贯给药，在两次输液之间必须用相容液体充分冲洗输液管。”此后的第5、6版说明书对此内容描述均未变。
从说明书变更可以看出，头孢曲松与钙剂联用的要求逐渐降低，除新生儿外，其他患者应用两药注射液可序贯给药，只要保证两种注射液不直接接触即可。
03
口服钙剂+头孢曲松钠 行不行？
应当明确，头孢曲松钠配伍禁忌中的“含钙溶液”是专指含钙注射液而言，并非一般的口服溶液，以至于被误认为从今以后头孢曲松钠不能与钙剂一起服用了，或天天补充钙剂的人再也不能用头孢曲松钠了。
头孢曲松钠说明书中标注了“未见头孢曲松与口服含钙产品或肌内注射头孢曲松与含钙产品（静脉注射或口服）之间相互作用的报道。”
正常人空腹状态下血钙水平参考范围为2.2-2.7mmol/L，正常人口服钙剂后血钙水平按单剂量口服含元素钙1000mg制剂后血钙最高可达（97.7±12.1）ng/L（相当2.745mmol/L），外源性钙进入机体后，可通过自身调节机制使血钙维持在正常范围内波动，对血钙影响时间和幅度均很小。
因此，正常人口服含钙制剂不会产生头孢曲松钙沉积的情况，即使在婴幼儿中，牛奶和口服补钙剂都不可能像静脉注射钙溶液那样使血药浓度瞬间增加，而是保持在一个相对稳定的水平，因此头孢曲松和口服钙剂可以同时应用。
04
钙沉积的三大风险要知道
▎生理因素
说明书中提到了“使用大剂量（如每天≥80mg/kg，或总量>10g）头孢曲松钠，并有其他威胁因素（如限制体液、卧床等）的3岁以上儿童，出现罕见的可以逆转的肾脏沉积。”
并且已有文献表明液体限制和脱水可能是头孢曲松钠诱发肾结石的风险因素。
所以在患者禁食、水，体液流失，卧床、活动减少，胆汁浓缩，胆囊排空时间延长，尿液浓缩，尿量减少时，药物容易与胆汁中的胆盐及泌尿系中的阳离子结合，形成结石。
▎病理因素
第4版说明书中就增添了“头孢曲松的浓度最高为1mmol/L（超过头孢曲松2g体内输注30min以上得到的血药浓度），钙浓度最高为12mmol/L（48mg/dl）。
当成人血浆中钙浓度≥6mmol/L（24mg/dl），新生儿血浆中钙浓度≥4mmol/L（16mg/dl）时，头孢曲松钠的回收率降低，表明可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。”
如患者伴有原发疾病（恶性肿瘤、甲亢、肾功能衰竭等），出现病理性高钙血症（＞2.75mmol/L）或高钙危象（＞3.5mmol/L）时，血内钙离子浓度增高，如果头孢曲松钠的用药剂量较大，则血药浓度较高，当二者浓度积超过头孢曲松钙的溶度积时，就有可能产生沉淀。
也有报道指出，当出现代谢异常如高钙尿、高尿酸血症、胱氨酸尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症时易形成肾结石。
▎其他因素
在与一些含钙溶液使用的方法上，说明书中标注了“在已知的科学数据中，同时使用头孢曲松钠和含钙溶液或产品进行治疗的患者中，除新生儿外尚无血管内沉淀作用的报道。”
而乳酸林格氏液含钙浓度为1.5mmol/L，林格氏液含钙浓度为 2.25mmol/L，两种溶液含钙浓度比血钙浓度要低，正常序贯使用时不易产生沉淀。
但有报道称：当葡萄糖酸钙注射液原液未经稀释直接输注时，局部瞬时钙离子浓度非常高，如果和头孢曲松钠顺次使用，就有可能造成血液内局部头孢曲松钙的沉淀。
小结
医务人员在临床同时静脉使用头孢曲松钠和含钙药物时，应首先参考说明书并及时关注说明书的更新部分，并按其要求正确序贯使用。
根据适应证和患者的具体情况，“该出手时就出手”。
但应注意存在危险因素的患者特殊情况下用药时，要准确评估治疗风险和获益，密切观察患者相关症状及体征，一旦出现异常情况立即给予对症处理。
参考资料：
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本文来源：医学界临床药学频道、药评中心
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