李晔雄教授团队再获硕果丨弥漫大B细胞淋巴瘤替代终点研究成果荣登血液肿瘤学顶级期刊《Leukemia》

2020年9月25日，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授、亓姝楠副教授、约翰·霍普金斯大学胡晨副教授为通讯作者，清华大学医学部-北京协和医学院朱杰博士、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院杨勇副教授为共同第一作者，完成的研究成果“Association of progression-free or event-free survival with overall survival in diffuse large B-cell lymphoma after immunochemotherapy: a systematic review” 正式发表在血液学和肿瘤学顶级期刊《白血病》（Leukemia）杂志上。 （ ）。

文章正式发表

通讯作者 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 李晔雄教授

共同第一作者 清华大学医学部-北京协和医学院 四川省肿瘤医院 朱杰博士

共同第一作者 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 杨勇副教授

共同通讯作者 Sidney Kimmel综合癌症中心 约翰·霍普金斯大学 胡晨副教授

共同通讯作者 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院亓姝楠副教授

研究背景

总生存（OS）率是随机对照试验（RCT）中评估新药/方案临床获益的金标准，但需要较大样本量和较长的随访时间。如果将无事件生存（EFS）率或无进展生存（PFS）率作为OS率替代终点，可以更早地明确治疗获益、减少无效暴露的时间、加快新药上市。

利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松组成的R-CHOP 方案目前是弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准化疗方案，显著地延长了DLBCL 患者的生存时间。但高危患者治疗效果欠佳，复发/难治的患者缺乏有效的二线挽救治疗来延长疾病进展后的生存时间，早期死亡风险较高。在DLBCL中建立OS率替代终点有助于加快新药/方案的审批，尽早地提高高危患者的远期生存。本研究探究EFS率和PFS率可否作为利妥昔单抗免疫化疗时代DLBCL 的效应终点。

研究方法和结果

研究方法

通过文献检索，纳入了利妥昔单抗免疫化疗时代的高质量的II期RCT、III期RCT和回顾性队列研究。通过系统的质量评价，去除高偏移风险的研究。在III期RCT中，生存获益用风险比（HR）表示，计算PFS获益、EFS获益分别与OS率获益的相关性。在使用利妥昔单抗的治疗组中，计算不同年份（1、2、3、5年）的EFS、PFS生存率分别与5年OS率的相关性。采用加权线性回归模型，权重由样本量决定，用相关系数r评价相关性，r越接近1，相关性越强。在II期临床试验、回顾性队列研究中对RCT得出的模型进行外部验证，进一步评价模型的稳定性。

研究结果

本研究共纳入了26项III期RCT、4项II期RCT、47项回顾性队列研究。在实验层面，PFS率获益（r = 0.772）、EFS率获益（r= 0.838）分别与OS率获益存在显著的相关性（图1）。

图1. PFS率获益、EFS率获益与OS率获益存在显著的相关性

使用利妥昔单抗的治疗臂中，1-5年PFS率、EFS率分别与5年OS率存在显著的相关性（图2、3）。外部验证结果表明，该预测模型展现出较高的可靠性。

研究启示和临床意义

与以往基于个体数据的研究不同，本研究首次通过汇总高质量的III期RCT、II期临床研究、回顾性队列研究以探索免疫化疗时代DLBCL的预后模型。结果表明，PFS/EFS的治疗获益可以很好地转化为OS率获益，提高近期EFS/PFS可以提高远期OS率；PFS/EFS可以作为早期效应终点评价治疗获益，从而进一步缩短临床试验的时间、加速新药的审批。

本研究有以下几大优势。第一，数据都是基于大样本、高质量的临床试验和队列研究，总样本量超过30000例，并对所有的研究都进行了严格的质量控制；第二，1-5年PFS率与5年OS率之间的相关性使用独立的队列进行了验证，该队列包括不同的国家、纳入标准、免疫化疗方案、放疗、随访计划的患者人群。考虑到RCT具有高度的选择性，在这样一组具有高度异质性、接近于真实世界的队列中进行外部验证，更加证明该预测模型的可靠性、普适性。

目前，考虑到DLBCL的化疗方案大多仍是采用的是以蒽环类为基础的免疫化疗。未来，随着免疫治疗、靶向治疗的不断进步，进展后患者生存时间有望显著延长，本研究结论也应该进行相应的调整和优化。

同期进展回顾

此前，侵袭性淋巴瘤替代终点（SEAL）国际协作组纳入了13项多中心RCT的个体数据，在个体层面和实验层面分别证明了PFS率与OS率的相关性；诊断后24个月内无疾病进展或死亡（PFS24）的DLBCL患者的远期生存与年龄、性别相匹配的一般人群非常接近。

Maurer等人将MER、NCCTG-N0489临床试验的原始数据汇总后进行二次分析，发现在利妥昔单抗免疫化疗时代，患者如果能在诊断后24月内不发生EFS中定义的事件（EFS24），那么实现EFS24的患者的远期生存与年龄、性别相匹配的一般人群没有显著性的区别。

考虑到2年内DLBCL患者复发风险较高，此后逐年降低，2年PFS/EFS率是决定预后的关键，如何提高2年PFS/EFS率是未来研究的重点。