科普 | 急性HIV感染

急性HIV感染

急性HIV感染，是指从病毒入侵到机体针对HIV产生可检测抗体的这段时间，是某些患者中进行治疗性干预的独特时机。在急性感染后进入感染早期，即从血清转换到病毒载量调定点确立的时间，通常为感染后6-12个月 。

约40%至90%的新发HIV感染者具有急性病毒性感染的症状，如发热、皮疹和肌痛（表1）。这些症状可能会持续数天乃至10周以上，但通常持续时间不超过两周。在可能的HIV暴露后出现上述症状达2-6周者，或急性逆转录病毒综合征同时伴有性传播疾病者，应考虑其急性HIV感染的可能性。

HIV感染后不同时期会发生一系列事件。暴露后初始阶段介于感染之后、病毒血症产生之前，通常持续4-20天。由于血浆HIV RNA的检测时间比HIV p24抗原早3-4天，血浆病毒血症是诊断急性HIV感染最为敏感的方法。尽管可能会出现血浆HIV RNA水平假阳性，其值(<3000 拷贝/ml)也通常低于真阳性，后者病毒血症的峰值可达到数百万病毒拷贝水平。

灵敏度较低的血清测定可用于确诊HIV感染。虽然用于血液筛查的酶联免疫测定（EIA）检测能够在血浆病毒血症首次出现后约1周时检测到抗体，但并非所有实验室都能使用EIA。使用最广泛的EIA检测通常在血浆病毒血症后一至两周变为阳性。血浆病毒血症出现约两周后，Western印迹血清学测定开始出现可检测的条带。

急性HIV感染期治疗的收益

迄今为止，人类研究中尚无证据表明，与疾病晚期开始有效抗病毒治疗相比，在急性感染期启动抗逆转录病毒治疗能够延缓临床进展或改变HIV的临床进程。在急性HIV感染期开始抗病毒治疗有以下潜在益处：（1）减轻急性感染的伴随症状，（2）延缓向严重免疫缺陷的进展，（3）保护HIV特异性免疫应答，（4）限制HIV产生变异，以及（5）降低病毒较高时HIV的传播率。

减轻急性感染的伴随症状

急性HIV感染的症状通常为自限性，在临床评估时往往被忽略。然而，某些原发感染者的症状可持续数月。抗逆转录病毒治疗可以控制这些症状，包括发热、皮疹、头痛，甚至鹅口疮。急性期症状更严重或持续时间较长的急性感染者，以及急性感染期过后6-12个月时病毒载量较高的患者（病毒调定点较高），成为HIV快速进展者的可能性较大。

延缓向严重免疫缺陷的进展

队列研究提示，急性期治疗患者的病毒载量反弹水平低于不治疗人群。另外两组对血清转换者的急性感染期治疗队列研究则发现，其病毒调定点与血清转换早期自然病程队列相比并无显著降低。

保护免疫应答

血清转换前接受治疗的患者体内可能保留了HIV特异性细胞介导免疫应答, 39)。在感染后6个月内，CD4+细胞丧失了针对HIV抗原的增殖能力。其最大可能的解釋是由于活化的细胞被感染，并在病毒复制和T细胞活化下被杀死(12)。慢性HIV血症后开始的抗逆转录病毒治疗能够重建对多种抗原的免疫应答，却不能重建抗HIV的增殖性应答，可能是由于识别HIV抗原的CD4+ T细胞克隆耗竭所致。

感染后早期即可检测到HIV特异性CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞，它与急性及慢性感染中病毒血症的控制显著相关。急性感染期靶定的表位与慢性感染中识别的表位常不相同。感染后的前18个月内，在治疗和不治疗的患者中均可检测到HIV特异性CD4+ 和CTL增殖应答，但该应答在持续病毒学控制的治疗患者体内显著增高。

限制病毒进化

HIV进化的自然史表明，起初同质的病毒种群在感染过程中产生了进化。如果能在感染早期控制病毒的进化程度，理论上而言，能降低出现逃逸宿主免疫系统或药物的变异株的可能性。

降低传播

新近感染人群的传染性很强，其部分原因在于原发病毒血症具有很高病毒载量，而这些人群又很可能延续导致其感染的危险行为模式(38, 52)。治疗能明确降低母亲对新生儿的传播(5)。观察性研究也已证实治疗能够降低性传播的几率(34)，可能是由于治疗显著抑制了生殖道分泌物中的病毒载量(18, 47)。

早期治疗的可能风险

尚无证据表明早期治疗清除病毒的可能性更大。急性HIV感染中迅速复制病毒的突变能力，使得依从性对于急性HIV治疗的成功极为关键。依从性下降或应用某种药物组合时间过长，可能会导致HIV耐药，从而限制今后治疗药物的选择。除了抗逆转录病毒耐药性风险以外，目前的治疗方案仍存在发生严重毒性的风险（“抗逆转录病毒治疗的并发症”）。

耐药性的传播

北美及欧洲新发感染人群中约10%对至少一类药物原发耐药，约有5%人群病毒的基因型检测显示对至少两类药物耐药性。原发性耐药成为棘手的临床难题，通常不能获得感染源的抗逆转录病毒治疗史。在北美及欧洲等原发性耐药报道率高的地区，开始治疗前应当进行耐药性检测。在这些情况下，医生应考虑立即开始治疗，并在得到耐药性检测结果后对治疗方案进行调整。

基因型检测可能是检测耐药性最敏感的方法，因为它与表型检测不同，能鉴定少数种群与过渡型突变。例如，T215C和T215D是由T215Y和T215F反向突变而导致的常见突变。这些突变不会导致表型耐药，但会提示可能传播了T215Y或T215F。

原发耐药可能会延长达到病毒抑制所需的时间，甚或影响治疗应答并导致产生其他药物的耐药。这些患者最终仍可达到病毒学抑制，可能是由于联合方案中仍含有敏感的药物。对多类药物原发耐药的最好处理方法，可能是延迟治疗时间以鉴定病毒血症的“调定点”或稳态水平。在某些具有多重耐药感染的不治疗人群中，原发病毒血症后的病毒载量很低，可能并不需要治疗。

急性HIV感染中抗逆转录病毒药物的选择

尚无临床试验对急性HIV感染期使用不同HAART方案进行研究。因此，大多数临床医生遵从初治病人治疗章节中列出的指南。

然而，考虑到耐药性传播的风险，选择最强效方案不失其合理性，如2种NRTI药物＋1种增强的PI，或3种NRTI和1种NNRTI。当应用含NNRTI方案开始治疗急性感染时应警惕。NNRTI类药物的耐药被认为是原发性耐药中最常见类型。在NNRTI中，奈韦拉平不适用与急性感染的经验性治疗，因为与依非韦仑相比该药引发严重肝毒性和皮疹的风险显著增高(11)。用药前CD4+ T细胞计数>250细胞/mm3的女性患者和CD4+ T细胞计数>400细胞/mm3的男性患者，发生奈韦拉平肝毒性的可能性最大。如能进行敏感性检测，应根据这些检测的结果简化或修订治疗方案。在急性HIV感染期间启动抗逆转录病毒治疗，并不意味着患者必须进行终生治疗；但如果耐受良好可以继续无限期治疗。在达到适当的病毒抑制后可以中断治疗，除非指南说明应当重新启用。大多数临床医生会選擇启动对急性HIV感染的治疗並延續其洽疗至至血清转换后6个月。

急性HIV感染治疗后的治疗中断

间断性治疗并非目前推荐之举，却是研究热点之一。

间断治疗可能会增强HIV免疫应答，通过在大量病毒抗原释放后药物抑制病毒繁殖，可能可以避免增殖中的CD4+ 细胞遭受病毒的破坏。然而治疗中断可能会使HIV特异性CD4+ T细胞易感并被HIV破坏。最后，在接受周期性反复的间断治疗患者中，耐药性的产生可能会更快。

审阅者：黄晓婕主治医师

北京佑安医院感染

吴昊 教授

北京佑安医院感染科