新型冠状病毒性肺炎（coronavirus disease，COVID-19）是一种由新型致病性SARS冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病，以呼吸道飞沫传播为主，一般首发症状为发热、乏力、干咳。SARS-CoV-2病毒在全球范围内迅速传播，构成了严重的全球公共卫生事件。截止至2020年8月8日3:22 pm（中欧夏令时），WHO公布全球范围内新冠肺炎确诊患者为19187943例，其中包括死亡病例716,075例。
SARS-CoV-2病毒通过其表面病毒刺突S蛋白（S-protein）与人血管紧张素转化酶（ACE2）的肽酶结构域（PD）识别并结合，从而引起感染并发挥致病作用【1, 2】。目前，SARS-CoV-2病毒的部分蛋白的三维结构已确定，为疾病的治疗提供了新的研究方向，如疫苗开发、抗体设计和药物发现等。另外，多个团队经研究已解析出病毒S蛋白RBD结构及其与相应配体ACE2复合体的X射线结构【1-4】。但是ACE2相关遗传变异是否与其结构和功能相关，是否影响其与SARS-CoV-2的识别和结合仍未阐明。
2020年8月24日，美国范德堡大学医学中心流行病学郭兴益团队联合来自美国希望城肿瘤医院的李宏志博士和浙江大学的林伟强博士在Journal of International Translational Medicine杂志发表题为Investigation of the genetic variation in ACE2 on the structuralrecognition by the novel coronavirus(SARS-CoV-2)的文章，鉴定发现了12个可能影响ACE2结构与功能的错义遗传变异位点，并提供了有力的证据证明有些位点可能影响SARS-CoV-2病毒的结合能力，从而新型冠状病毒在具有这些位点人群中可能产生不同的易感性，病重程度疾和病死率。
郭兴益课题利用基因组聚合数据库（gnomAD; N = 141,456）对ACE2基因高频率的错义遗传变异位点进行了系统的分析。研究者首先利用6种现有的生物信息学工具对其结构和功能的影响进行评估。结果发现共12个ACE2变异位点，其中包括所有功能预测工具均鉴定出与种族特异性相关的遗传变异位点，如p.Leu731Phe，p.Arg219Cys，p.Ser547Cys和p.His378Arg。这些变异在所有人群中均显示为低频率或罕见，但其中大多数变异显示出种群特异性（图1A）。例如，非洲（rs147311723）和东亚（s191860450）分别存在两个低频的特异性遗传变异，而其他遗传变异分别出现于非洲、东亚、南亚和欧洲人群中（图1B）。
图一
为阐明遗传变异对ACE2蛋白结构的影响，来自美国希望城肿瘤医院的李宏志博士和浙江大学的林伟强博士利用自行研发的Legion Interfaces Analysis（LiAn）软件对新冠病毒的S-蛋白同人的ACE2蛋白的相互作用进行了深入的分析研究。该软件可以分析蛋白质间以及蛋白小分子间的各种相互作用，包括氢键、盐桥、派键、卤素健、疏水作用及水桥等；也可自动分析分子动力学模拟的结果，并生成各种独特直观的图形文件。运用该软件并结合病毒同人类蛋白组合体的X射线晶体结构，李博士等预测了其中的ACE2蛋白遗传变异对新冠病毒结合能力的影响，如图2,3和4所示。图2展示了人类H378R及S19P这两个重要的蛋白遗传变异同新冠病毒S-蛋白的相互作用情况，展示了其中形成的氢键，派键，水桥及疏水作用；并预测了这两个遗传变异应该对ACE2蛋白酶功能产生重大影响。
图二
图3揭示了人类ACE2蛋白的开启和闭合的两种结构状态，以及这两种状态同病毒蛋白的结合情况。
图三
图4展示了其余6种遗传变异同病毒蛋白的相互作用情况。以上研究表明，ACE2蛋白的遗传变异可能会影响其结构和功能，尤其是蛋白病毒结合区域的错义变异，并因此改变对SARS-CoV-2的识别。
图四
西安交通大学夏育民教授和美国范德堡大学医学中心流行病学陈智山博士后参与了该研究。夏教授课题组王晓宇博士参与了此文的编辑。
综上所述，该研究为理解不同区域和不同人群对感染SASR-CoV-2 病毒的感染差异和死亡率差异提供了新的线索，即特定人群中存在特定的ACE2基因错位遗传变异，可通过影响SARS-CoV-2与其识别和结合而在疾病传播中发挥着关键作用。同时，此研究特定人群中未来疫苗的有效性的评估具有至关重要的意义。最后, 帮助我们加快寻找广谱抗冠状病毒的药物，特别是研发特效药以应对未来新型冠状病毒的再次肇肆。
https://translational-medicine.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12967-020-02486-7
参考文献
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