年轻女性乳腺癌如何管理？最新版ESO/ESMO指南来了！

近期，欧洲肿瘤学院-欧洲肿瘤内科学会（ESO/ESMO）发布了最新版年轻女性乳腺癌指南。指南都有哪些重要内容呢？界妹又来给大家划重点了！

本期ESO/ESMO指南指出，尽管年轻女性（＜40岁）患乳腺癌在发达国家并不常见，但统计显示，每68名女性中就有1人会在40岁前患乳腺癌，每220名女性中会有1人在30岁前患乳腺癌。目前，女性中的乳腺癌发病确实有年轻化趋势。同时，分析提示，30岁和30~39岁患者的总体生存率和乳腺癌特异性生存率明显低于40~49岁和50~59岁的患者。因此，有必要重视年轻乳腺癌患者的管理。

本指南中，专家组将40岁以下被诊断为乳腺癌的女性定义为“年轻女性”，将“年轻女性晚期乳腺癌”定义为在40岁之前被诊断为无法手术的局部晚期或转移性乳腺癌。

早期乳腺癌（EBC）管理

分期和随访的筛查建议

专家小组强调，年轻女性的影像学检查和分期原则上应遵循与年长女性相同的标准算法。乳腺超声仍是该年龄组和妊娠/哺乳期临床异常的首选诊断方法。

对于一般风险患者，原发性乳腺癌治疗后的影像学监测应遵循与年长女性相同的指导原则。患者应被告知计划和实施乳房X光检查的最佳时机，MRI检查的最佳时机是月经周期的前半部分（第7~14天）。

基因检测

指南指出，应为每一位年轻女性提供遗传咨询，无论其是否有乳腺癌家族史以及肿瘤亚型情况（如三阴性）。在患有晚期乳腺癌的女性中，BRCA1/2种系突变的存在对治疗决定有重大影响，需要明确地告知。

EBC局部治疗

▎手术

虽然年轻是增加局部复发的独立危险因素，但尚无证据表明乳房切除术可以提高年轻乳腺癌患者的总体生存（OS）率。应与所有计划进行保乳手术（BCS）的患者讨论肿瘤整形手术，由专门的乳腺手术团队进行手术，以优化患者外形。在可行的情况下，切除乳房的同时进行保留皮肤和乳头的乳房重建术，既能控制病情，也能满足美容需求。乳房切除术后立即乳房重建与单纯乳房切除有着相同的生存结局，应提供给除炎性乳腺癌或对全身治疗应答不佳的局部晚期乳腺癌患者以外的所有患者。

放射治疗（RT）不是推迟重建的独立原因。若预计术后需要放疗，专家小组推荐在术前讨论乳房重建的时机和术式。前哨淋巴结侵犯患者的前哨淋巴结活检（SLNB）和手术治疗适应证应与年长患者相同。关于术前化疗后的最佳局部治疗仍有争议，治疗决定应独立于年龄。

▎放疗

年轻EBC患者术后放疗的适应证与年长患者相同，且有更充分的治疗获益证据。淋巴结照射的适应证和范围与其他年龄组相同。

根据现有文献，大分割放疗的适应证和时间安排原则上与其他年龄组相同。部分乳房照射（PBI）或加速PBI在年轻患者中还没有得到充分的研究，除非临床试验，不应在这一年龄组实施。术后放疗的适应证与BRCA状态无关。

EBC全身辅助治疗

浸润性乳腺癌的全身辅助治疗决策应基于病情程度和肿瘤的生物学特性[包括但不限于肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体（HR）和HER2过表达或放大，增生和级别]，病人的并发症和偏好。

现有数据表明，在有良好临床和病理特征（包括低基因表达谱）的情况下，讨论在年轻和非常年轻的女性（诊断时年龄≤35岁）中省略辅助化疗是恰当的。

在HR+EBC中，尚不能根据基因组风险来预测哪种内分泌治疗（ET）更合适。因此，在选择ET类型和时间时，不应使用基因分析。

▎术前ET

临床试验以外的年轻女性不应常规推荐术前ET。

国际乳腺癌研究组织（IBCSG）随机II期试验（IBCSG 41-13TREND）显示，与曲普瑞林相比，地加瑞克能更快实现并更有效地维持卵巢功能抑制（OFS）。

▎辅助ET

SOFT和TEXT研究中位随访8年和9年之后的更新结果证实，在没有接受辅助化疗的低复发风险女性中，他莫西芬单药仍然是标准治疗。这些女性中超过97%存活8年仍无远处复发。

在复发风险较高的女性中，与他莫昔芬单药治疗相比，OFS联合他莫西芬或依西美坦治疗的生存结局有显著改善。长期随访显示，年轻HR+乳腺癌患者仅接受ET就可以有很好的预后。尽管升级的ET相对疗效与年龄无关，但35岁以内女性接受OFS有最大程度的生存结局绝对改善。

接受辅助化疗女性的OFS时机一直是一个有争议的问题。专家组认为，如果促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）与他莫西芬或芳香化酶抑制剂（AI）联合使用，应给予5年的治疗。与它莫西芬相比，绝经前患者不应在没有OFS的情况下使用AI。

根据ATLAS试验（绝经前妇女占总人口10%）和aTTom试验，如果可以耐受，高风险患者应考虑延长他莫西芬治疗5年以上。延长OFS和他莫西芬或AI超过5年的作用暂时未知。

对于在治疗过程中绝经的绝经前妇女，考虑使用AI时必须谨慎，因为有可能恢复卵巢功能。如果担心卵巢功能未被抑制，特别是发生突破性出血和/或患者在使用AI，应检查激素水平。

基于有限的数据，每月进行GnRHa治疗是首选，尤其是在35岁以下女性和接受AI治疗的人群中。如果不能按月给药或患者不能接受，可以考虑按3个月给药，并密切监测卵巢功能。

卵巢抑制的方法（手术或药物）需要平衡患者保留生育能力的意愿，长期频繁注射的依从性，以及成本/可及性。

年龄越小，辅助ET的依从性和持续性越低。在乳腺癌患者中，不依从和早期停用ET与OS降低有关。

治疗持续性的决定因素包括副作用、对复发风险的认知和治疗效果的估计、社会支持、医患关系和后续护理的连续性。必须尽一切努力来解决和识别这些阻碍持续治疗的因素，并通过仔细解释不同治疗方案的预期效益来激励患者。

▎GnRHa与卵巢功能保存

越来越多的证据支持在化疗期间使用GnRHa达到临时性OFS以保护卵巢功能的有效性和安全性，该方案对疾病结局没有显著影响。所有希望保留卵巢功能的患者都应该同时使用GnRHa 进行（新）辅助化疗。GnRHa在化疗期间的使用不能取代现有的生育保留方法，仍应将这些方法提供给所有年轻患者。

▎新辅助/辅助化疗

对于年轻的低风险HR+EBC患者在最佳ET下进行辅助化疗的额外好处仍未确定，年龄不应是对确诊时不满40岁女性处方辅助化疗的唯一原因。

序贯疗法的疗效可等同于甚至优于联合疗法，且耐受性更好。剂量密集化疗的适应证与年龄无关。序贯蒽环类化疗方案加上适当剂量的CMF或每周紫杉醇和环磷酰胺的联合治疗可能是有效替代方案。最近发表的一项北美研究中，蒽环类和紫杉醇合用对有高危疾病或不良症状的女性似乎有好处。与年长女性患者相似，标准治疗时间应该包括4~8个周期的治疗。

对于三阴性乳腺癌（TNBC）或BRCA相关肿瘤，术前是否应用铂类药物仍不确定。目前还没有关于在辅助治疗中使用铂类的数据。

对于在标准术前方案后未实现病理性完全缓解（pCR）的TNBC患者，可以考虑增加6~8个周期的卡培他滨，与其他年龄组一样。

▎辅助抗HER2疗法

在所有已发表的研究中，曲妥珠单抗辅助治疗的获益似乎与年龄无关，处方抗HER2治疗的考虑应与其他年龄组相同。

对于HER2+、淋巴结+或高危淋巴结-乳腺癌（肿瘤≥0.5cm）、左心室射血分数正常且无显著心血管危险因素的女性，1年的抗HER2治疗仍然是标准治疗。但专家小组同意可在高度筛选的低风险患者中单独讨论缩短曲妥珠单抗治疗时间。

在选定的HER2+、淋巴结-乳腺癌患者中，可以讨论每周给药、持续12周的紫杉醇和曲妥珠单抗（随后完成1年的曲妥珠单抗治疗）而不给蒽环类药物。在APT研究中，使用该方案并随访7年后，患者很少发生远处复发，OS率为95%。

专家小组证实，术前可使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，其他年龄组也是如此。

如果术前化疗和抗HER2治疗后仍有病理残留，使用TDM-1完成1年的辅助抗HER2治疗已成为标准方案。

完成一年的曲妥珠单抗治疗后，来那替尼对高危HER2+患者疗效显著，尤其是在HR+亚组。来那替尼可有显著毒性，特别是易引起腹泻，需要进行预防。目前尚无关于来那替尼在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗1年后或新辅助治疗后TDM-1疗效的数据。可在复发高风险患者中讨论来那替尼的使用，并明确告知患者可能增加的毒副作用。

▎辅助双膦酸盐的使用

可以考虑在接受OFS的年轻女性中使用辅助双膦酸盐治疗。最近一项研究认为双膦酸盐对孕妇没有重大致畸作用；然而，也有报道称用药后新生儿并发症和自然流产率增加。考虑到目前使用的双膦酸盐半衰期很长，未来有生育意愿的女性需要慎用。

▎辅助治疗的副作用

鉴于年轻女性患者的预期寿命较长，专家小组强调有必要监测潜在的长期毒副作用（如心血管疾病、骨骼疾病、认知障碍、继发性恶性肿瘤等）。

▎炎性乳腺癌

对炎症性乳腺癌的管理应与年长乳腺癌人群的管理相同。

晚期乳腺癌（ABC）

年轻的ER+ABC女性应得到足够的OFS治疗，并被当做绝经后女性来治疗，可使用内分泌药物，使用或不适用靶向治疗。未来探索新的内分泌治疗策略的临床试验应纳入绝经前和绝经后的女性以及男性。

在ABC患者中评估ET和瑞博西尼疗效的MONALEESA-7试验，是专为绝经前/围绝经期乳腺癌患者设计的。该研究是首个在ABC女性中开展、针对含CDK抑制剂的ET方案的研究，证明了瑞博西尼可带来显著的无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益。

Young-PEARL II期研究显示，在使用他莫昔芬预处理的ER+/HER2-绝经前ABC女性中，帕博西利联合依西美坦和OFS与卡培他滨相比可延长PFS。

患有ABC的年轻女性有独特的医学和社会心理问题，亟需考虑和解决。虽然从医学角度来看，ABC背景下的怀孕被认为是不安全或不可取的，但即使在疾病晚期，也需要谨慎讨论和探索生育和计划生育问题。

▎局部复发

年轻是局部复发的危险因素。因此，在年轻女性中，需要仔细关注切缘状态。在局部复发后，患有ER-肿瘤的女性应考虑化疗；ER+乳腺癌应给予ET；HER2+乳腺癌则推荐基于曲妥珠单抗的治疗。

特殊人群的管理

▎BRCA突变携带者

应告知患者，乳房成像是检测早期疾病的筛查/监控工具，而手术是一种降低风险的程序，可积极降低疾病发展的风险。乳腺MRI是高危女性的首选监测方式。

对于乳腺癌幸存者和无症状携带者（BRCA 1/2突变），应从35岁开始讨论降低风险的输卵管卵巢切除术（RRSO）。生育计划最好在RRSO之前完成。对于35~40岁的BRCA1突变携带者及40~45岁的BRCA2突变携带者，建议采用RRSO，同时要尊重患者意愿并考虑家族史。单纯的输卵管切除术并非标准治疗。

对于BRCA相关性乳腺癌患者在新辅助/辅助治疗条件下的最佳化疗方案，目前还没有明确结论，专家小组建议将标准的预后特征应用于早期疾病的治疗决定。

TNT试验的结果证实了在BRCA相关晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，铂类比紫杉醇更具优越性。

OlympiAD研究显示，奥拉帕利的优势包括更高的应答率和PFS以及更低的毒性。

目前，体细胞BRCA1/2检测不应作为种系检测的替代方法。

▎男性乳腺癌

男性乳腺癌约占所有乳腺癌的1%。在美国，男性乳腺癌发病率于2000年之前略有上升，然后趋于稳定，2000~2005年略有下降；欧洲数据显示，1970~2000年发病率稳定，从20世纪90年代后半期开始略有上升。

由欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和乳腺癌转化治疗研究联盟（TBCRC）协调开展的国际男性乳腺癌项目在全球9个国家、93个中心对1990~2010年间确诊的1483名男性患者（1.6%＜40岁）进行了鉴定。分析证实，男性乳腺癌通常为ER/PR/AR+和HER2-。近年来，男性乳腺癌总体死亡率显著降低。

最近一项对监测、流行病学和结果数据库（SEER）人群进行的分析发现，1988~2012年间，有151名男性患者被诊断为乳腺癌。40岁以下的男性乳腺癌患者中，1~2级（42.38% vs 55.18%）和HR+（ER+ 67.5% vs 76.68%，PR+ 54.30% vs 67.29%）肿瘤比例较低。与老年男性患者相比，年轻患者的OS明显更好，但乳腺癌特异性生存率相似。

建议按照国际推荐/指南对男性乳腺癌进行常规治疗，并大力支持将男性乳腺癌患者纳入早期和晚期临床试验。

支持性护理及随访

年轻女性乳腺癌患者的后续护理应遵循与年长患者相同的指导原则，对特定症状和副作用的支持性治疗/预防应遵循当前建议。

标准化的患者报告结果测量（PROMs）可以方便、有效地收集乳腺癌治疗整个周期中最常见的副作用，使其能够在常规临床实践中进行监测，并开发有针对性的干预措施。电子设备和在线应用程序是一种方便有效的工具，可收集患者信息并允许将患者报告结局（PRO）数据实时集成到电子病历和医疗团队的早期干预中。

诊断出乳腺癌的年轻女性，尤其是那些接受化疗和/或在治疗中向绝经期过渡的女性，其社会心理疾病发病率更高。应定期评估患者的痛苦和社会心理需求。应提供社会心理治疗，并将其纳入常规癌症治疗和随访。伴侣和家庭成员应尽早参与家庭干预。需要解决的社会问题包括重返工作、计划生育和财政损失。

患者宣言

小组针对年轻乳腺癌患者需要重视的问题提出了一份宣言：

1. 治疗期间的生活质量，重视对个人需求和偏好的认识；

2. 治疗后的生存关怀，解决社会心理、经济和健康相关问题（包括持续的和晚期的治疗副作用）；

3. 患乳腺癌后的怀孕与生育；

4. 临床试验对年轻女性乳腺癌患者的重要性；

5. 为患者及其即时支持网络提供支持。

结论

目前已有更多的临床试验纳入了患有乳腺癌的年轻女性，然而，仍需要进一步的研究和临床试验来具体解决年轻乳腺癌女性的临床和预后问题。

多学科方法仍然是治疗的支柱，通过整体、全面的管理策略，解决复杂的肿瘤、手术、生育、遗传、社会心理和生活方式因素等问题，以确保年轻乳腺癌患者的最佳生存结局。

参考文献：

Paluch-Shimon S, Cardoso F et al, ESO-ESMO 4rd International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4), Annals of Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.284.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：玉酱

责任编辑：快乐小杨

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