莫慌！HLA-B27 阳性不可怕，且听我慢慢说来......
脊柱关节炎（SpA）是指以中轴、外周关节及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现的一组疾病。中轴型脊柱炎（axSpA）是一种主要累及中轴骨骼的 SpA 疾病，以强直性脊柱炎（AS）为原型，涉及遗传和环境等多种危险因素，具有明显的家族聚集性。在临床中进行axSpA 的诊断时，常常会检查 HLA-B27。
目前认为，HLA-B27 与 axSpA/AS 的遗传高度相关，但具体致病作用尚未明晰。HLA-B27 阳性=axSpA/AS 吗？它究竟在 axSpA/AS 的发生发展中发挥了怎样的作用？其状况会对疾病的治疗造成怎样的影响？
今天，我们就来捋一捋 HLA-B27 与 axSpA/AS 的关系，并邀请中南大学湘雅医院左晓霞教授为我们进行点评~
HLA——人体生物学“身份证”和“检察官”
人类白细胞抗原（HLA）是人类主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物，是构成移植排斥反应的重要抗原物质，也是已知的最具有多态性的一类蛋白质。根据 HLA 抗原的结构、功能和组织分布的不同，可分为 I、II、III 类 HLA 抗原，其中 I 类分子又包括 HLA-A、-B、-C 系列，它们广泛分布于各组织有核细胞的表面，包括血小板和网织红细胞，而成熟的红细胞一般不含 HLA 抗原。
HLA 的高度多态性保证了我们拥有多样化遗传“身份信息”，是人体生物学“身份证”；它们在免疫系统中通过辨别“身份证”的相似性，负责细胞之间的相互识别，帮助免疫细胞识别 “外来者”并诱导发生免疫反应，因此 HLA 又是机体的“检察官”（图 1）。
图 1：HLA 作为“身份证”和“检察官”执行其功能[1]
HLA 不仅是一种遗传标志，也与免疫调控紧密相关，是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统，迄今已发现 60 余种疾病与 HLA 有关联，如1型糖尿病、红斑狼疮、强直性脊柱炎、痛风等。
随着分子生物学技术的发展，我们在 HLA 与疾病关联性的研究方面已取得了很多的进展。研究 HLA 与疾病的相关性将有利于我们对疾病发生发展的分子机制的进一步探索，为疾病的临床诊断和治疗提供新的思路和手段。
众说纷纭：HLA-B27 在 SpA 的发生发展中如何发挥作用？
HLA-B27 属于 HLA-B 位点之一，主要功能是识别内源性抗原并与之形成复合体，从而实现向 T 细胞提呈内源性抗原的作用。HLA-B27 在淋巴细胞的表面有丰富的含量。
1973年，Brewerton 和 Schlosstein 教授证实 HLA-B27 与 AS 相关联，而目前的研究则进一步发现，HLA-B27 与 SpA 的发生发展密切相关：在正常人群中，HLA-B27 携带率仅为 4%-7%；但在 SpA 患者中，HLA-B27 携带率非常高——约94%的 AS 患者、30%-75%的反应性关节炎患者、40%-50%银屑病关节炎呈 HLA-B27 阳性（表1）[2]。
表 1 HLA-B27 相关的脊柱关节病
不同种族、不同地区的人群中，HLA-B27 阳性率存在着非常大的差异。加拿大 Haida 族人阳性率高达50%，其中，4.3%发生 AS；而日本人 B27 阳性率较低，仅为0.5%，其 AS 发生率为0.006%；在欧美白种人中，B27 阳性率为4%~13%，AS 发病率为 0.1%-0.3%；中国人群的 B27 阳性率为2%-8%，AS 患病率约为0.3%[3-6]。
但 HLA-B27 阳性并不意味着一定患上了 SpA，有相当一部分阳性携带者无任何症状。在HLA-B27 阳性人群中，SpA 的绝对风险估计仅为2%–10%[7]。HLA-B27 只是众多 SpA 易感性相关基因中的一个，HLA-B27 阳性患者可能对 SpA 更易感。因此，HLA-B27 并非唯一确诊标准，其检测是检查早期 AS 的方法之一。
关于 HLA-B27 在 SpA 发生发展中的作用机制尚未明确，目前主要有以下三种假说，均有待进一步研究探索[2]：
自身免疫假说：
该假说认为，一般只存在于关节组织中的关节源性肽特异性地由 HLA-B27 识别，形成复合物后表达于细胞表面并递呈至 T 淋巴细胞——在正常情况下，由于递呈水平低，反应T细胞处于耐受状态。然而，当带有某些具有同源性结构蛋白的病毒或细菌感染时，则可致敏耐受的 T 细胞，从而识别以低水平递呈的关节源性肽，引起自身免疫反应而损伤组织，组织损伤所释放的自身抗原又可进一步扩大这种自身免疫。
HLA-B27错误折叠假说：
HLA-B27 在内质网的组装过程中因错误折叠导致内质网应激、未折叠蛋白反应（UPR）或自噬，诱导许多炎症因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 的产生，促进了 SpA 的发生。
HLA-B27异常形式的免疫识别：
在多种因素影响下，细胞表面存在的多种 B27 异常形式，包括自由重链(FHC)，重链同源二聚体等，被特异的 CD4+T 细胞、NK 细胞等识别从而诱发炎症损伤。
图 2：关于 HLA-B27 的致病机制的假说
无论 HLA-B27 状态如何，司库奇尤单抗治疗 AS 均能发挥疗效
近年来，AS 治疗药物不断地涌现，有传统的 NSAIDs 药物、改善病情抗风湿药（DMARDs） 如柳氮磺砒啶和甲氨蝶呤，还有发挥显著疗效并兼顾安全性的生物制剂，这为我们制定个体化治疗方案提供了更多的选择。
传统药物在治疗中不仅疗效有很大的局限性，并有潜在毒性。而生物制剂通过精准靶向免疫介质发挥巨大疗效，在风湿性疾病的治疗领域具有里程碑意义。目前，在AS 的生物治疗中，主要有针对TNF-α、IL-17A 的生物制剂——其中 IL-17A 抑制剂是较新的一类。司库奇尤单抗是全球首个全人源的 IL-17A 抑制剂，现有临床研究证明它除了能够控制急性炎症、也能抑制新骨形成，在 AS 治疗中发挥独特、显著的疗效。
曾有研究证明，HLA-B27 阴性是 AS 患者对 TNFi 反应较差的预测因子[8]。那么，司库奇尤单抗对于不同 HLA-B27 状态的患者，其临床疗效是否存在差异？
在今年 EULAR 会议上，有学者对此进行了进一步的探究[9]。他们对 MEASURE 1-4 的系列研究数据进行汇总分析，对比了不同 HLA-B27 状态的 AS 患者在使用司库奇尤单抗治疗 16 周后的临床结果。研究发现：
接受司库奇尤单抗(300 mg 和 150 mg)治疗的 HLA-B27 阳性患者达到 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 以及ASAS部分缓解的比例显著高于安慰剂组(P < 0.05)；而接受司库奇尤单抗300mg 的 HLA-B27 阴性患者达到 ASAS 40、ASAS 5/6 以及 ASAS 部分缓解的比例也明显高于安慰剂组患者(P < 0.05)。(图 3)
图 3：AS 患者在第 16 周达到 ASAS 反应的百分比（按 HLA-B27 状态分层）
接受司库奇尤单抗(300mg 和 150mg)治疗的 HLA-B27 阳性患者达到 BASDAI 50 和 ASDAS- CRP<2.1 或 ASDAS-CRP<1.3 的比例明显高于安慰剂组；接受司库奇尤单抗300mg的 HLA- B27 阴性患者达到BASDAI 50 和 ASDAS-CRP<2.1 或 ASDAS-CRP<1.3 的比例同样明显高于安慰剂组(P < 0.05)。(图4)
图 4：AS 患者在第 16 周达到 BASDAI50 和相应 ASDAS-CRP 界限的百分比（按 HLA-B27 状态分层)
所有接受司库奇尤单抗治疗的患者，无论其 HLA-B27 状态如何，在第 16 周时疾病活动度的整体评估较安慰剂组患者均有显著改善(P <0.05)；但只有 HLA-B27 阳性患者的脊柱/背部疼痛较安慰剂组患者有显著减轻(P <0.05)，HLA-B27 阴性患者的脊柱/背部疼痛虽在数值上较安慰剂组患者有所减轻，但不具有统计学意义。(图5)
图 5：AS 患者第 16 周疾病活动性和疼痛改善情况（按 HLA-B27 状态分层）
与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗150mg组的 HLA-B27 阳性患者有显著的健康相关生活质量的改善；而 HLA-B27 阴性患者的评分虽较安慰剂组患者有所改善，却未达到显著性差异水平。(图6)
图 6：AS 患者第 16 周时 SF-36 和 ASQOL 评分的变化（按 HLA-B27 状态分层）
因此，司库奇尤单抗治疗可改善不同 HLA-B27 状态的 AS 患者症状指征、疾病活动度和健康相关生活质量——虽然在 HLA-B27 患者中，部分指标的改善未达到统计学显著，但至少在数值上都有所改善。其对 HLA-B27 阳性患者的疗效确实强于 HLA-B27 阴性患者。
小 结
HLA-B27 是人类白细胞抗原，与 SpA 的发病密切相关。虽然，HLA-B27 阳性人群患 SpA 的概率高，但阳性不意味着一定患病。因此，HLA-B27 阳性并不能作为确诊依据，而是临床诊断的一个参考信息。
HLA-B27 参与 SpA 发病中所发挥的作用机制尚未明了，主要有三种假说：
1）自身免疫假说；
2）错误折叠假说；
3）异常形式的免疫识别。这些假说均有待进一步研究探索。
无论 AS 患者 HLA-B27 状态如何，司库奇尤单抗对 AS 患者均有疗效。但与 HLA-B27 阴性的患者相比，HLA-B27 阳性患者可能获益更多。
左晓霞教授点评
SpA的发病与遗传、感染、环境、免疫等多种因素密切相关，在其发生发展的过程中，HLA-B27及TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23、IL-17等炎症介质发挥了很大的作用。HLA-B27的主要功能是识别内源性抗原并向T细胞提呈，实现免疫应答。作为重要的遗传易感基因，HLA-B27在SpA患者中的阳性率远远高于健康人群，如果青壮年患者有炎性腰背痛病史和相关家族史，HLA-B27检测阳性对其早期诊断SpA很有帮助。但是HLA-B27阳性与SpA的诊断不能划等号，因为2%-8%的健康人也有阳性，如果有典型炎性腰背痛等临床特点，影像学检查符合诊断标准，即使HLA-B27阴性也需要考虑诊断SpA的可能。
SpA目前的治疗方案主要包括两个方面：1、非药物治疗：日常功能锻炼等；2、药物治疗：NSAIDs、柳氮磺吡啶、沙利度胺和生物制剂，目前应用较多的生物制剂是TNF-α抑制剂。2020年EULAR年会上有研究报道，TNF-α抑制剂对HLA-B27阴性患者反应较差；IL-6抑制剂对女性效果较好；IL-17A抑制剂对HLA-B27阳性和阴性的男性患者的疼痛症状和健康相关生活质量评分均能有不同程度地改善，IL-17A抑制剂不仅能有效抑制炎症，还能抑制新骨形成。全球首个且唯一全人源IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）在我国新近上市，期待着它为SpA患者带来多重获益，也期待着更多相关的循证医学数据指导临床医生用药。
专家简介
左晓霞教授
中南大学湘雅医院一级主任医师，博士生导师
中南大学湘雅医院皮肤与免疫医学中心副主任
中华医学会风湿病学分会常委
湖南省风湿免疫病专业委员会主任委员
中央保健会诊专家
享受国务院特殊津贴专家
获得“中国医师奖”“中国卫生系统职业道德建设标兵”湖南省政府“白求恩奖”首届“湘雅名医”“三湘好医生”等多项荣誉
主持国家级项目3项
本内容仅供医学人士参考
参考文献：
[1] http://greffedemoelle.com/test-de-compatibilite/
[2] Paul Bowness, et al. Annu Rev Immunol. 2015; 33:29-48. [3] https://www.sohu.com/a/122432191_377336
[4]中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2010, 14(8):557-559
[5] Sevde Nur Frat, et al. Eur J Rheumatol. 2017; 4: 268-71.
[6] Yushiro Endo, et al. Medicine. 2019, 98:7.
[7] Joel D Taurog, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 30; 374(26):2563-74.
[8] Alazmi M, et al. Arthritis Care Res (Hoboken ). 2018;70:1393-9.
[9] A. Deodhar, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 717.
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