详解丨国内外狼疮性肾炎（LN）指南推荐内容之异同

本文作者：

北京协和医院风湿免疫科 李梦涛

北京协和医院肾内科 蔡建芳

北京协和医院肾内科 李雪梅

北京协和医院风湿免疫科 曾小峰

系统性红斑狼疮（SLE）是我国常见的自身免疫病之一。狼疮性肾炎（LN）是SLE最常见且最重要的脏器损伤之一，严重影响SLE患者的预后。因此，加强LN治疗及管理对于改善SLE患者的预后至关重要。鉴于此，也得益于近10余年国内外高质量LN临床研究的不断探索，2019-2020年期间全球先后颁布了4项关于SLE或LN的临床指南，它们依次为：2019年系统性红斑狼疮管理的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议更新（2019 EULAR SLE指南）、2019年中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南（2019中国LN指南）、2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2020中国SLE指南）以及2020年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（EULAR/ERA-EDTA）的LN管理建议更新（2019 EULAR/ERA-EDTA LN 指南）。这些指南对LN的诊治都有涉及和更新，但推荐不尽相同。本文旨针对以下指南进行梳理，总结其异同，以期进一步提高LN的诊疗水平。

LN的诊断和肾活检

2019中国LN指南1认为SLE患者只要出现以下一项临床和实验室检查异常，即可诊断LN，包括：（1）尿蛋白持续>0.5 g /24 h，或随机尿检查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500 mg/g（50 mg/mmol）；（2）细胞管型；（3）活动性尿沉渣（除外尿路感染，尿白细胞>5个/HPF，尿红细胞>5 个/HPF），或红细胞管型，或白细胞管型。2019年欧洲抗风湿病联盟-欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会的LN管理建议更新（2019 EULAR/ERA-EDTA LN 指南）2认为上述异常及不明原因的肾小球滤过率（GFR）下降均为SLE肾脏累及的表现。因临床表现与病理存在不一致性，各指南一致推荐SLE患者如有上述肾脏累及的表现且无禁忌都应考虑行肾活检病理检查。而且，各指南均强调了肾脏活检病理检查在LN中的重要性和不可替代性：它不但能进一步明确LN诊断及分型，而且是LN治疗方案选择和预后判断的主要依据。

各指南进一步建议LN的肾脏病理评估要包括LN的分型、LN的活动性及慢性指数评分以及血栓性微血管病（TMA）等血管损伤。对于病理分型标准，2019中国LN指南1和2020中国SLE指南3建议参照2018年修订后的国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）LN分型标准和美国国立卫生研究院（NIH）肾组织活动性和慢性指数评分标准，且首次明确指出狼疮血栓性微血管病（TMA）及狼疮足细胞病是特殊类型LN，并给出了狼疮足细胞病的诊断标准及TMA的主要病理表现。而2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2认定2003年ISN/RPS分型标准仍为金标准，2018年的修订尚需验证。

LN的治疗目标和总原则

治疗目标和总原则上，各大指南的建议比较一致。它们均认为LN治疗的长期或根本目标是提高患者及其肾脏的长期生存、减少复发、改善LN相关的生活质量。因为治疗后尿蛋白的水平（尤其治疗12个月的尿蛋白水平）能很好地预测肾脏的远期生存，各指南一致推荐LN诱导缓解的目标是治疗12月内达临床完全缓解（24尿蛋白<0.5-0.7 g）。但治疗3个月内就应该观察到这种尿蛋白下降，治疗6个月应该达部分缓解（尿蛋白下降50%以上）。2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2认为，肾病范畴尿蛋白的LN患者可能需要额外6-12个月达完全缓解，所以治疗期间如尿蛋白在下降，不需要过快转换治疗方案。

活动性LN的治疗是一个连续的过程，包括初期强化诱导缓解LN以及后续减弱治疗长期维持以巩固疗效防止复发。治疗要个体化（2019中国LN指南1）及多科协作（2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2）。治疗过程中定期随访、监测、及调整治疗方案。

LN治疗的用药和选择

若无禁忌，糖皮质激素和羟氯喹应该是LN的基础性治疗。羟氯喹应长期使用，剂量<5 mg/kg·d且根据肾功能调整（GFR<30 ml/min.m2时减半）。服用羟氯喹的患者，建议第5年起每年进行1次眼科检查（2C），但高风险患者（如使用高剂量的羟氯喹、有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等）建议每年进行1次眼科检查。2019中国SLE指南3建议，应根据疾病活动及肾脏等受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案并使用能控制疾病的最小剂量，维持期剂量不超过强的松7.5 mg，若病情允许可以减停。

各指南均建议免疫制剂用于III、IV及尿蛋白明显增加的单纯V型LN。但SLE的指南还建议对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，亦使用免疫抑制剂。免疫抑制剂的选择及用量遵循个体化原则，以肾脏病理类型及其活动性为选择基础，结合患者临床表现、其他脏器损伤情况、生育要求、药物安全性和成本、及既往免疫抑制治疗反应等等因素综合考虑。

对于生物制剂，除中国LN指南外的各指南均建议经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂贝利尤单抗治疗。

Ⅱ型LN免疫抑制剂治疗

对于Ⅱ型LN的治疗的证据不多，各指南的推荐也意见不一。2020中国SLE指南3中建议用激素和/或免疫抑制剂治疗II型LN，尤其羟氯喹等起始治疗效果不佳者。2019中国LN诊疗指南1指出对无尿蛋白的Ⅱ型LN，激素剂量和其他免疫抑制药物的使用根据其他器官损伤和狼疮活动性而定；尿蛋白>0.5 g/24 h，但<3.0 g/24 h的Ⅱ型LN，采用口服激素或激素联合免疫抑制剂诱导，缓解后激素联合免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）或吗替麦考酚酯（MMF）维持；如果尿蛋白>3.0 g/ 24 h，按狼疮足细胞病治疗。

但2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2仍然建议Ⅱ型LN患者不需要免疫抑制剂治疗，但需警惕患者转换为严重病理分型的风险，若尿蛋白明显增加建议重复肾活检明确是否病理转型。

Ⅲ/Ⅳ型LN免疫抑制剂治疗

基于高质量的随机对照研究，三大指南一致推荐：对于III型或IV型（可合并V型）LN，初始治疗首选糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）或MMF；后续维持治疗免疫抑制剂首选MMF或硫唑嘌呤（中国LN指南1建议MMF为优选）且泼尼松应低于7.5 mg/日（或其他糖皮质激素的相当剂量）；临床完全缓解后免疫抑制维持至少3年（2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2认为大部分LN患者应不短于5年）方可考虑逐渐减停。

但中外指南对CTX和MMF诱导缓解的用量推荐有所出入：2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2推荐MMF 2-3 g/日，CTX采用欧洲方案给药（每2周静脉注射一次500 mg共6次）；但2019中国LN指南推荐MMF用量1-2 g/日、CTX采用WHO方案给药（每月静点0.5-1.0 g共6月）（因为欧洲方案在中国缺乏对照研究）。

各指南对含有钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的方案在诱导缓解中的推荐地位尚存争议。2019中国LN指南1中明确推荐多靶点方案（激素+MMF+他克莫司）为Ⅲ/Ⅳ型LN的一线诱导方案，合并V型LN时尤其如此，且可用于维持治疗。该推荐主要基于一项国内多中心RCT研究，该研究共纳入了368例LN，诱导治疗24周，多靶点组的累积完全缓解率显著高于CTX组，不良反应发生率与CTX无明显差异4。目前缺乏多靶点方案对有严重肾功能不全和伴TMA的LN的疗效和安全性的研究。

另外，2019中国LN指南1还推荐，肾功能正常或轻度受损Ⅲ/Ⅳ型（+V型）LN患者可选择他克莫司（TAC）作为诱导治疗，目前缺乏相关的大样本RCT证据。而2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2认为多靶点治疗尚缺乏亚洲以外人群的证据，建议可作为替代治疗方案（尤其合并肾病范畴尿蛋白时）。且需要充分关注TAC长期治疗的肾脏安全性。

Ⅴ型LN免疫抑制剂治疗

单纯V型LN患者免疫抑制治疗的支持证据不够充分。大多数指南建议，如果有肾病范围的尿蛋白(>3 g/24 h)，应开始免疫抑制治疗。2019 EULAR/ERAEDTA LN指南2将MMF作为Ⅴ型LN优先选择的治疗方案，证据来自MMF 与CTX治疗LN 研究的亚组分析。对40例肾病范围尿蛋白的Ⅴ型LN进行亚组分析，发现两组缓解率（MMF 组41.2%，IVCTX 39.1%）无明显差异5。

由于长期使用CNI类药物可能会增加肾脏副作用的风险, 因此，应以最低有效剂量用于V型LN的维持治疗（2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2）。2020中国SLE指南3建议中等剂量激素联合霉酚酸酯（1B）或钙调蛋白酶抑制剂（2B）或硫唑嘌呤（2B）治疗。与上述两项指南不同的是，2019中国LN指南1是以尿蛋白2 g作为分界，尿蛋白≥2 g/24 h 的Ⅴ型LN 应进行免疫抑制治疗，选择多靶点方案或CNI（Tac/CsA）方案诱导，或雷公藤多苷（TW）短疗程治疗。维持期可采用激素联合MMF或CNI方案。

特殊类型LN的治疗

2019年中国LN指南1将狼疮TMA和狼疮足细胞病作为特殊类型LN独立出来。并给出了相应的处理建议。狼疮TMA 患者，如果肾功能进行性减退或严重肾功能不全需肾脏替代治疗，除传统大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗外，应联合血浆置换或双重血浆置换治疗。aPL阳性或伴有APS者，应使用抗凝剂和羟氯喹。对于狼疮足细胞病患者，肾小球病理改变轻微或系膜增生的狼疮足细胞病推荐激素单药诱导，或激素联合免疫抑制剂诱导缓解；激素单药诱导未获缓解，或肾小球病变为局灶节段肾小球硬化（FSGS）者，应联合其他免疫抑制剂治疗。狼疮足细胞病获得缓解后推荐采用激素联合免疫抑制剂维持。反复复发者建议联合CD20单克隆抗体治疗。

顽固性LN和LN的复发

不同的指南对顽固性LN的定义有所不同。2019中国LN指南1定建议活动性LN经免疫抑制治疗后仍有进展或6个月尚未达部分缓解即可认定为顽固性LN。2019 EULAR/ERA-EDTA LN指南2建议对于未达治疗目标的患者应详细评估其可能的原因包括治疗依从性和药物浓度等后方可认定为顽固性LN。关于顽固性LN的治疗，缺乏高质量的临床研究证据，但各指南均建议：可行重复肾活检明确肾脏病理现况以帮助调整治疗方案；治疗转换到上述推荐中的其他初始治疗方案；利妥昔单抗/CNIs可以作为附加或单一治疗。此外，2019中国LN指南1建议顽固性LN患者，若重复肾活检病理为增生性（+IV型）LN、尤其血清学持续活动者，可用自体干细胞移植治疗。

对于LN复发患者，可再次使用原诱导和维持方案；若导致CTX过量，可用非CTX方案。LN复发患者可考虑重复肾活检，尤其怀疑患者LN出现转型，或不明确患者肌酐升高或尿蛋白加重是活动性或慢性病变所致。

围妊娠期管理

围妊娠期管理的基本沿用了既往指南的建议而且各指南间基本保持一致。总体上，推荐有计划妊娠，全程需要多学科协作管理和评估。无狼疮活动及尿蛋白正常（<0.5 g/日或UPCR<500 mg/g）至少6个月、GFR>50-60 ml/min·1.73m2，且停用可能的致畸至足够安全的时间[CTX停药3个月以上、MMF停药6周以上，MTX停药1-3个月以上，生物制剂（利妥昔单抗和贝利尤单抗），来氟米特和RASIs孕前停用6]，可考虑妊娠。妊娠期及哺乳期全程可使用安全剂量的泼尼松、羟氯喹、AZA或CNI。若无禁忌，推荐全程使用羟氯喹。

若有LN活动或复发，可激素加量或联合AZA或CNI。严重的复发，可加用IVIG或血浆置换，2019中国LN指南1认为还可甲泼尼龙冲击。但若SLE活动导致肾脏损伤持续加重或导致子痫前期，需要及时终止妊娠。

辅助治疗

各指南均强调了辅助治疗或非免疫抑制治疗的重要性，包括控制高血压、RASIs的使用、常规的肾保护措施（如避免或减少NSAIDs的使用）、血栓的预防、他汀类药物的应用及其他心血管危险因素的控制、骨保护及骨质疏松的预防、生活方式干预等。尤其在2019 EULAR/ERAEDTA LN指南作了较为详细的建议，如高血压或尿蛋白的患者若无禁忌应该应用RASIs；血压控制于130/80 mmHg之内；根据患者血脂水平及心血管疾病（CVD）风险应用他汀类药物；根据aPL的情况及权衡出血的风险应用阿司匹林；肾病综合征患者若血ALB<20 g/L考虑抗凝治疗；应用维生素D制剂和/或抗骨质吸收的药物进行骨保护等。

2019 EULAR/ERAEDTA LN指南还额外建议接种非活性的疫苗以减少治疗或疾病相关的感染。2020中国SLE指南3强调了生活干预有助于SLE的控制，包括（1）避免接触常见的危险物质；（2）防晒；（3）适度运动；（4）注重心理支持；（5）戒烟；（6）补充维生素D（1C）。

终末期肾病（ESRD）LN的处理

当前，只有2019 EULAR/ERAEDTA LN指南作了相应建议：所有现有的肾脏替代治疗都能用于SLE患者，但肾移植优先。因aPLs与移植后血管病变密切相关，建议准备肾移植前检测aPLs。肾外狼疮临床不活动（最好血清学也不活动）至少6个月后可考虑肾移植。规律透析的ESRD患者，根据狼疮肾外表现决定免疫抑制治疗方案。

患者监测

各指南均建议LN患者需要定期随访及监测。2019 EULAR/ERAEDTA LN指南做了详细规定：患者需定期随访（诊断或复发后最初2-4月内每2-3周随诊1次，随后的周期根据治疗反应决定），终身监测患者肾病及肾外活动情况以及合并症情况。每次随访都必须监测体重、血压、肾脏临床情况（eGFR、血ALB、UPCR或24尿定量、尿沉渣、血常规、血补体和抗双链DNA）。2020中国SLE指南3建议用SLEDAI-2000作为SLE总体活动性评估的指标，活动期每月1次，稳定期3-6月1次。

LN指南建议在肾病指标恶化、对免疫抑制或生物治疗无反应、或复发的患者，可以重复肾活检以评估是否存在病理类型转换、LN活动性或慢性指数的变化，或其他病理变化并提供预后判断的信息。

总 结

从以上的比较我们可以看到，尽管有关LN的临床研究在质量和数量上都有提高，但仍有许多领域尚缺乏高质量的证据，譬如单纯V型LN和重症或难治性LN的治疗、新生物制剂应用、10年以上长期随访的数据以及ESRD预测模型的建立等。这种证据的匮乏导致了指南之间的某些分歧。

其次，LN在基因背景、流行病学、临床特征及对免疫抑制治疗的反应性等可能都存在人种差异，临床证据在人种间也分布不均衡，这导致了指南之间的分歧。在解读指南时要充分考虑这一点。

最后，SLE是一个累及多系统的疾病，其管理也涉及多学科。而各学科对SLE认知各有侧重，也会导致指南之间的分歧。所以需要多学科一起共同制定相关指南，临床上SLE的管理也需要多学科共同参与。

所有的指南都是为了帮助医生优化管理LN患者，但指南不能取代有经验的临床医生在制定针对个别患者的治疗策略。期待更多高质量研究探索为指导临床实践及指南更新奠定循证依据。

参考文献

1.中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南编写组. 中华医学杂志. 2019; 99(44):3441-3455

2.Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis. 2020 Mar 27:annrheumdis-2020-216924. Epub ahead of print.

3.中华医学会风湿病学分会. 中华内科杂志. 2020; 59(3):172-184

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5.Ruiz-Irastorza G,et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20–28

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