局部晚期直肠癌的“武汉协和模式”探索

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心张涛教授牵头开展了一项特殊的临床试验，旨在评价局部晚期直肠癌患者术前行短程放疗联合新辅助化疗及PD-1抑制剂免疫治疗的疗效和安全性。目前研究入组正在进行中，且前期治疗效果惊人，期待后续有更多患者加入，该研究也有望为局部晚期直肠癌患者提供更加有效的新辅助治疗策略。

局部晚期直肠癌入组病例分享

病史简介

34岁女性患者，2019年11月因“肛门坠胀1年伴间断疼痛”就诊外院，肠镜检查提示直肠息肉，病理示腺癌。为求进一步治疗，2019年11月13日就诊于协和医院，以“直肠癌”收入胃肠外科。

辅助检查

入院查体指诊提示：距肛缘1.5cm（齿状线上）一环腔新生物；

2019年11月26日直肠MRI：直肠下段-肛管管壁增厚，考虑直肠癌累及提肌可能（影像学分期约T3-4aN1Mx），完善病理会诊及分期检查考虑为直肠下段腺癌cT3N1M0。

图1 患者治疗前病理学图片

图2 患者治疗前MRI图片

治疗过程

入院后予以完善相关检查，行MDT讨论建议术前新辅助治疗。经研究小组筛查后，予以入组局部晚期直肠癌患者术前短程放疗联合新辅助化疗及PD1抑制剂免疫治疗临床研究，患者最终于2020年3月11日行腹腔镜下直肠癌根治术，术后病理标本示肿瘤TRG分级：0级，无癌细胞残留，达到病理学完全缓解（pCR）。

该患者为本研究入组第3例，前期两例患者已达pCR，而该患者诊断为低位局部晚期直肠癌（cT3N1M0），肿瘤距肛门仅1.5cm，经术前新辅助治疗后再次达到pCR，提示该研究方案可明显提高肿瘤退缩，改善患者预后，同时为后续类似患者的保肛以及观察等待策略提供了令人期待的研究前景。

图3：患者术后病理学完全缓解照片

图4 患者行新辅助治疗后MRI图片

关于研究方案

直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，由于疾病早期症状不典型，大部分患者就诊时已处于局部晚期，以新辅助放化疗为基础的多学科综合治疗是目前局部晚期直肠癌的主要治疗手段。术前放疗可以采用常规分割同步化疗的长程方案，也可选择25Gy/5次的短程放疗。前者肿瘤反应率高；后者治疗时间短，费用低，耐受性好，二者之间总生存及局控率无差异。短程放疗后延期4-8周手术较7天内手术进一步提高了肿瘤反应率，而近期有研究发现短程延期放疗联合新辅助化疗并延期手术的治疗方法，可进一步提高肿瘤病理完全缓解率，甚至有超过长程同步放化疗治疗方法的趋势，成为目前研究的热点。

2015年首次发现具有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定性（MSI-H）分子表型转移性结直肠癌（mCRC）基因的患者能从PD-1单抗免疫治疗中显著获益，这一发现开启了mCRC的免疫治疗时代。但MSS/pMMR型肠癌对于免疫治疗不敏感，而在2019 ASCO上报道的一项将纳武利尤单抗与标准长程放疗相结合用于术前治疗的研究，总体pCR率高达30%。该研究提示免疫检查点抑制剂在直肠癌新辅助治疗，尤其是占大多数的MSS患者中的广大应用前景，具有重大的意义。放射治疗不仅可以直接诱导肿瘤细胞的致死性DNA损伤，使肿瘤细胞获得免疫原性，产生抗肿瘤免疫反应，还可通过免疫应答产生远隔效应。Mole在1953年首次提出并定义“abscopal”为与照射部位具有相同组织结构的远处组织。此后大量实验证实异位效应的存在，尤其大分割放疗更容易引发该效应。鉴于短程大分割延期放疗已在直肠癌新辅助治疗中与长程放化疗疗效相当，且大分割放疗能带来潜在免疫激活效应，我们有理由相信通过短程大分割放疗联合新辅助化疗及免疫检查点抑制剂在直肠癌新辅助治疗中有可能取得更好效果。

基于以上背景，张涛教授牵头开展了该项“短程放疗联合新辅助化疗及PD-1抑制剂治疗局部晚期直肠癌的单臂II期临床研究”。目前，该研究已入组14例受试者，其中完成手术患者8例中有5例患者已完成手术且达到病理学完全缓解（pCR率62.5%），令人欣喜的是有4例患者均是常规认知中很难从免疫治疗获益的错配修复正常（pMMR）患者。

期待更多患者加入临床研究

pMMR肠癌是一类特殊的群体，免疫治疗效果不佳。希望更多局部晚期不适合立即手术的pMMR直肠癌患者入组该研究，尝试以短程放疗+新辅助化疗免疫提升治疗效果。本课题是由华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心张涛教授发起，已经得到华中科技大学同济医学院伦理委员会的批准（伦理批号：2019伦审字S1172）。在此我们呼吁符合条件的患者加入研究，推动研究进程，早日得到临床试验结果。

筛选加入该研究的患者应满足以下条件：

（1） 年龄 18-75岁，性别不限；

（2） 体力状况评分 ECOG 0-1分

（3） 局部晚期直肠癌，初治（未进行过手术、放疗、化疗或靶向治疗）；

（4） 无严重的血液系统、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷；

（5） 有生育能力的男性或女性在试验中愿意采取避孕措施;

（6） 病人或家属同意参加本项研究，并签署知情同意书。

如果您和您朋友符合以下条件，可咨询：

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科

联系人：林振宇 副主任医师

联系电话：027-85871982

参考文献：

1. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3512. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 3512-3512.

2. DOI: 10.1245/s10434-020-08615-2. Annals of Surgical Oncology, 2020(suppl_4).

3. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.211. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017.