专家组稿|刘宝东教授：微创外科技术在肺癌精准诊疗中的应用

主编按语·刘宝东教授

肺癌诊治中的两大理念：微创和精准

随着麻醉技术的完善、手术器械的改进、手术技巧的提高和围术期管理的进步，肺癌诊治朝着安全性、精准性和微创性的方向发展。

一、基础框架

（一）一个团队 ： 肺癌的诊治需要多学科团队（multidisciplinary team，MDT）完成，而综合医院与肿瘤专科医院有很大区别，难以完成对每个病人的多学科管理。由于多学科团队并不是指多科室协作，因此成员只要具备丰富的专业技能和扎实的理论知识，那么他（她）既是胸外科医生，也是介入科医生，更是肿瘤科医生，即一名多学科医生（multidisciplinary doctor，MDD）。任何一位来医院就诊的肺部肿瘤患者既可以得到全程化规范管理，又可以获得个体化治疗。

（二）两个理念： 近年来，随着麻醉技术的完善、手术器械的改进、手术技巧的提高和围术期管理的进步，NSCLC的诊治已经到了微创和精准的时代。“微创”理念是指某种技术的创口（外观创伤）最小和对全身（应激反应）影响最小（两个最小），“精准”理念是指某种技术对病灶（内在创伤）最大范围地获取或清除和对脏器最大限度地保护（两个最大）。

（三）三个平台： 肺癌活检主要包括三大技术平台：以胸腔镜为主的活检平台，以CT为主的活检平台和气管镜为主的活检平台，这些技术平台兼具微创和精准的特点。理想的活检方法是既能够反映患者的真实情况，又不会产生明显的安全性问题，同时又有较高的敏感性和特异性。

二、诊断技术

诊断技术包括经皮肺穿刺活检、经支气管针吸活检和胸腔镜活检等。美国国家综合癌症网（NCCN）非小细胞肺癌指南（2020.3）中：如果强烈怀疑不是肺癌并可用活检针或细针抽吸活检来确诊，术前活检是合适的；如果术中诊断看来有困难或风险很高，术前活检是合适的；如果术前未获得组织诊断，在肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除前就有必要行术中诊断（如楔形切除或针吸活检）；支气管镜检查应该最好在计划好的外科切除手术中进行，而不是一个单独的操作；手术前单独的支气管镜检查对治疗决策来说可能是不需要的，而且增加时间、费用和程序风险；对于接受支气管内镜超声（EBUS）/内镜超声（EUS）分期的患者，如果没有现场快速细胞学解释，可能需要单独的操作进行评估。

三、治疗技术

治疗技术包括经皮肺肿瘤热消融、经支气管肺肿瘤热消融和胸腔镜手术。2006年NCCN非小细胞肺癌指南首次正式将胸腔镜手术列为在不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则的情况下可以作为早期非小细胞肺癌的可行的手术选择之一。2010年，NCCN指南提出患者无解剖变异和手术禁忌证，在不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，胸腔镜手术是非小细胞肺癌手术的一个合理的、可接受的术式。2015年NCCN指南认为只要患者无解剖学变异和手术禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，就应认真考虑电视辅助胸腔镜手术或微创手术（包括机器人辅助手术）。肺癌切除应常规进行N1与N2淋巴结清扫——最少对3个N2淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术。NCCN非小细胞肺癌指南（2020.3）指出：不适合手术者可选择SBRT、热消融如射频消融和冷冻疗法。主要用于早期非小细胞肺癌的根治性消融和中晚期非小细胞肺癌的姑息性消融。

总之，微创和精准这两大理念彻底改变了肺癌诊治的面貌，二者既相互独立，又相互依存，精准是微创的特殊形式，微创是精准的必然结果。但是，安全是永恒的底线，必须严格恪守：技术上知深浅，策略上懂进退。

本期执行主编

刘宝东 医学博士

首都医科大学宣武医院胸外科主任医师，外科学教授，硕士研究生导师

学术兼职：中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员、北京胸外科专业委员会肺癌学组委员、中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会常委、中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会肺癌微创诊断与治疗学组组长、国家肿瘤微创治疗技术创新战略联盟专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会常委、中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组成员、国家自然科学基金项目评议人、北京市科委生物医药和医疗卫生领域评审专家、北京市高级职称评审专家等。

第二期

刘宝东教授力荐：《微创外科技术在肺癌精准诊疗中的应用》

本文作者：刘宝东教授 首都医科大学北京宣武医院

一、肺外科发展史

肺外科始于19世纪。1891年，Tuffier进行了首例部分肺切除手术，在胸膜外整块结扎缝患结核的肺尖部，没有进入胸腔。随后Harold Brunn（1874-1950年）和Howard Lilienthal分别在Stanford（San Francisco）、Mount Sinai Hospital（New York City）进行了部分肺切除术。1895年，Macewen采用热凝固法分期完成世界第一例全肺切除术，开始了人类外科治疗肺癌的历史。1908年，德国医生Ferdinand Sauerbruch首先采用肺叶切除治疗肺癌，并于1918年出版第一本《胸外科学》教科书。由加拿大外科医生Norman Shenstone发明大块结扎器，1910年Lilienthal二期大块结扎肺叶切除治疗支气管扩张症，1914年Lilienthal、1929年Harold Brunn发表了一期大块结扎肺叶切除。1912年，Hugh Morriston Davies（1879-1965年）对肺癌患者进行了首例解剖性肺叶切除术，由于对术后胸膜腔管理没有很好地理解，患者术后8天因脓胸死亡，尸检证实没有支气管胸膜瘘。1933年4月5日，Evarts A.Graham（1883-1957年）在美国St. Louis给48岁的产科医生James Gilmore进行了左上肺鳞癌的全肺切除术。该患者为Graham的朋友，术后存活30年并继续吸烟，并参加了Graham的葬礼（Graham死于不能手术的肺癌全身转移），78岁去世，尸检无癌残留。William F.Rienhoff，Jr.（1894-1980年）于1933年首次描述了肺门三条血管分别结扎，主支气管缝合技术（包括避免游离引起的损伤、通过保护支气管动脉保持血供、用纵隔胸膜覆盖支气管残端），于1933年7月24日在Johns Hopkins医院成功完成解剖性全肺切除术。Edward D.Churchill（1895-1972年）于1933年成功进行2例一期解剖性肺叶切除术（右肺中下叶切除和右肺下叶切除术），并于1939年在麻省总医院（MGH）与Belsey发表了支气管扩张症的肺段切除手术。Clement Price Thomas（1893-1973年）于1947年对一位准备应征英国皇家空军、患支气管腺瘤的青年男子进行第一例袖式肺叶切除术，1950年9月23日在Buckingham Palace特殊安装的手术间为患肺癌的George Ⅵ国王进行了全肺切除术，Thomas患肺癌后由第一助手Charles Drew进行肺叶切除而治愈。Philip R.Allison（1907-1974年）于1946年提出心包内处理血管全肺切除术，于1952年对肺癌进行第一例袖式肺叶切除术，并在1954年提出血管成形术的概念。1949年，Richard H.Overholt（1901-1990年）出版的《肺切除技术》一书仍是今天的最佳教材之一。1951年，Paul Gebauer提出支气管重建术，1957年，Paulson DL和Shaw RR第一次发表了支气管成形术的临床经验。1971年，Pichlmaer行支气管、肺动脉双袖式肺叶切除术。O.Theron Clagett（1908-1990年）是Mayo Clinic的外科大师和胸外科开拓者，素有“外科医生中的外科医生”之称，毕生进行大手术20000～30000 例。J.Maxwell Chamberlain（1908-1968年）于1959 年首先提出了“扩大切除”的概念，包括心包内肺切除术、左心房部分切除术、腔静脉切除重建术、纵隔淋巴结清扫术以及肺切除附加其他器官的大块切除术（胸膜、胸壁、心包和膈肌等）等，他于1965年建立美国胸外科医师协会。从1950年后期到1960年前期，三位专家Robert J. Jensik、Hermes C.Grillo（1923-2006年）和F.G. Pearson对气管支气管手术做出了重要贡献。经过70余年的努力，特别是近20年来，由于外科技术的改进，积极开展心包内处理肺静脉、肺动脉成形术，上腔静脉修补、搭桥和人工血管置换术、心房部分切除、袖式肺切除支气管成形及隆嵴切除。扩大肺癌的手术切除范围虽然增加了切除率，使部分晚期肺癌患者提高了生存率，但是术后并发症和病死率也相应增加了。

1941年3月14日张纪正在北平协和医学院为49岁男性肺鳞癌患者周某做了左全肺切除术，使用的是肺门支气管血管分别处理方法。1963年，吴善芳提出扩大肺叶切除和全肺切除的概念，提出了“两个最大限度”：最大限度切除肿瘤，最大限度保留肺功能。黄国俊于1964 年报道我国首例支气管袖状切除术。1976年上海胸科医院行气管隆嵴切除成功。1984年，李厚文出版了中国第一部关于肺癌的专著《肺癌的基础与临床》。

随着麻醉技术的发展、手术器械的完善、手术技巧的提高和围术期管理的进步，肺癌外科的发展趋势必然是向着安全、精准和微创的方向发展。

二、微创肺外科发展史

进入20世纪以后，微创胸外科手术逐步得到推广。Hans C.Jacobaeus（1879-1937年）于1910年首先在局部麻醉下利用X线找到粘连带，再用膀胱镜代替胸腔镜检查，用电灼器烧断粘连带，使肺萎陷治疗肺结核。1991年，Lewis分别报道了电视胸腔镜手术，1993年在美国召开了首届国际胸腔镜外科学术会议。“Da Vinci”手术系统于2000年获得美国FDA认证。在经自然孔道手术（NOTES）中，2007年Lima在动物模型中经膀胱行胸腔手术，2007年Zielinski在患者中进行了经阴道肺切除手术，2009年，Yun-Hen Liu在动物模型中经气管行肺活检术。Mark M.Ravitch（1910-1989年）在苏联购买了气管缝合器，发明了现代缝合器。

1992年，Roviaro报道了世界首例胸腔镜下肺叶切除，随后国内外不少学者开始尝试胸腔镜下肺叶切除术，但当时进行胸腔镜肺叶切除非常困难，需用6～12cm辅助切口，它在一定程度上减少了胸壁和肌肉的损伤，但由于需撑开肋骨，术后疼痛仍然明显。McKenna和Swanson等认为只有不撑开肋骨才能称之为全腔镜肺叶切除。Shigemura和Yim等率先采用不撑开肋骨、经肋间入胸的胸腔镜肺叶切除术。其优点是手术切口缩短为3～5cm，不撑开肋骨，术后疼痛轻、恢复快、住院时间短、美观。由Rocco于2004年提出，2011年Gonzales-Rivas首次报道了单孔胸腔镜手术下肺叶切除术。由此，胸腔镜肺叶切除术经历了多孔（4孔及以上）、3孔、单操作孔及单孔胸腔镜手术。近年来，随着头端弯曲的切割缝合器械、分离器械的出现以及光学镜头的精细化，单孔胸腔镜手术应用于肺叶切除、肺段切除、支气管及血管成型术是安全的、可行的。近些年，3D胸腔镜逐渐应用于微创肺癌手术中，它不仅观察局部微小结构更清晰，定位更准确，而且可减少出血、误伤神经或各类手术并发症。2015年有学者报道了世界上首例裸眼3D胸腔镜肺癌手术。无气管插管条件下的单孔胸腔镜手术肺癌根治术进一步减少了患者的创伤。

具有电视辅助胸腔镜手术丰富经验的大型中心，在选择的患者中，电视胸腔镜肺叶切除术可改善近期疗效（即，减轻疼痛、缩短住院时间、功能恢复更快、并发症少）而不影响癌症结局。

应当强调的是，电视胸腔镜肺癌切除术一定要遵循肿瘤外科原则，即尽最大可能完全切除肿瘤及其引流淋巴结。系统淋巴结清扫翟少要切除6组淋巴结，包括隆突下淋巴结在内的3组纵膈和3组肺门。对早期肺癌尤其是磨玻璃结节的淋巴结清扫策略需要进一步研究。2002年，日本学者报道了胸腔镜手术行肺癌区域淋巴结清扫的前瞻性临床研究。胸腔镜手术经1个7～8cm皮肤切口和2个胸腔镜切口进行，切除肺叶、清扫肺门和纵隔淋巴结。之后，立即由另一位胸外科医生经标准开胸切口行系统性淋巴结清扫。结果发现，对于右侧肺癌，胸腔镜手术切除和遗漏淋巴结的数量分别为40.3个和1.2个，其质量分别为10.0g 和0.2g。对于左侧肺癌，胸腔镜手术切除和遗漏淋巴结数量分别为37.1个和1.2个，其质量分别为8.3g和0.2g。作者认为胸腔镜手术行肺癌区域淋巴结清扫安全可行，遗漏淋巴结占2％～3％，对于Ⅰ期肺癌可以接受。因此，该手术具有较好的彻底性。

2012年Park等一项针对325例达芬奇机器人辅助手术（robot-assisted thoracic surgery, RATS）的多中心研究报告，5年生存率为80%（Ⅰa期91%、Ⅰb期83%、Ⅱ期49%），表明机器人胸外科手术安全有效，其5年生存率与其他手术相似。与胸腔镜手术比较，RATS优势在于：三维视野下定位精确，手术姿态稳定；符合人体工学的手术器械，器械再定位容易，过滤手颤抖，移动度缩小，可完成精确的缝合，结扎；其缺点包括：切口多，术中缺乏大局观和触觉感，费用高，设备安装耗时等。

三、精准肺外科发展史

1、妥协性亚肺叶切除

1939年，Churchill和Belsey等报道首例肺段切除术治疗支气管扩张症。1973年，Jensik等报道了肺段切除术治疗123例肺癌的15年经验，发现5年和10年的存活率分别为56％和27％，与肺叶切除术相近。1980年，Hoffman和Ransdell第一个比较了肺叶切除与楔形切除治疗周围型肺癌，结果楔形切除与肺叶切除术比较具有相同生存率，而死亡风险更低。以后陆续有作者比较了肺叶切除与楔形切除治疗周围型Ⅰ期NSCLC，也得到了类似的结论。1991年Pastorino等人比较了肺叶切除（411例）和亚肺叶切除（楔形或肺段切除61例低肺功能）对Ⅰ期肺癌治疗结果：两组手术病死率分别为3％（12/411）和0，局部复发率分别为38％和36％，5年长期生存（49％和55％）没有统计学差异，而在T1期病例5年生存率分别为（55％和73％）。El-Sherif等比较了肺叶切除（577例）和亚肺叶切除（207例低肺功能）对Ⅰ期肺癌治疗结果：DFS1.20（95％CI 0.90～1.61；P=0.24），生存率1.39（95％CI 1.11～1.75；P=0.004），复发率分别为28％和29％，远处转移率分别为72％和52％（P=0.0204），但Ⅰa期肺癌的生存率无差异。2009年，De Giacomo比较了亚肺叶切除（22例）和肺叶切除（29例）治疗T1N0M0期NSCLC，5年生存率分别为66.7％和64％，复发率无差异。Keenan在2004年回顾性分析了肺叶切除（147例）和肺段切除（54例）治疗Ⅰ期NSCLC，4年肿瘤特异性生存率分别为67％和62％，统计学无差异（P=0.71），而后者又具有保护肺功能的作用。

Date等通过计算机辅助配对研究局限性切除和肺叶切除治疗Ⅰ期NSCLC，每组16例，5年生存率分别为55.5％和73.7％，无统计学意义，而肿瘤大于2cm者肺叶切除生存率高。2005年，Martin-Ucar等在病例配对研究中比较了解剖性肺段切除和肺叶切除治疗17例低肺功能Ⅰ期NSCLC的临床结果：围术期病死率、并发症发生率和住院时间无差异，局部复发率均为18％，5年生存率分别为70％和64％，无统计学差异，但是肺段切除可明显保护肺功能。

2、计划性亚肺叶切除

Read等于1990年进行了首次尝试计划性亚肺叶切除术（intentional sub-lobar resection）：比较了肺叶切除（131例）、肺段切除（107例）和楔形切除（6例）治疗T1N0M0期NSCLC，结果亚肺叶切除与肺叶切除术的5年生存率无差异。1994年Warren和Faber对173例Ⅰ期非NSCLC患者经过肺段切除（66例）或肺叶切除（103例），局部复发率分别22.7％和4.9％。5年生存率小于等于3cm者两组无差异，但大于3cm者肺叶切除优于肺段切除。为了比较肺叶切除与亚肺叶切除的治疗效果，北美肺癌研究组（LCSG）于1982年设计、实施了一项前瞻性多中心临床研究，治疗247例T1N0的早期NSCLC，其中亚肺叶切除122例（包括肺段切除80例和楔形切除42例）与肺叶切除125例；1995年报道了最终结果：发现与肺叶切除术相比，亚肺叶切除并不能减少围术期并发症和死亡的发生，亦不能保留更多的手术后肺功能；5年生存率两组无统计学差异（P=0.062），但是肿瘤特异性病死率增加47％；局部复发率每人每年肺叶切除为0.019、肺段切除为0.040和楔形切除为0.084，亚肺叶切除是肺叶切除的3倍多（P=0.02），局部复发和远处转移合计增加75％；因此认为肺叶切除术仍是早期肺癌的标准手术方式。但是，Ginsberg的研究存在的争议：样本量小、长期随访总生存率没有统计学差异、大于2cm的肿瘤多见、32.8％的患者楔形切除。1997年，Kodama回顾性分析了亚肺叶切除对T1N0M0期NSCLC的治疗，肺段切除（46例）与肺叶切除（77例）比较5年生存率分别93％和88％，局部复发率分别为8.7％和1.3％。2001年，Okada比较了非妥协性T1N0M0期NSCLC患者接受扩大的肺段切除术（70例）与肺叶切除术（139例），5年生存率分别为87.3％和77.7％（P=0.1644）。2003年，Koike回顾性评价了74例亚肺叶切除（肺段切除60例和楔形切除14例）和159例肺叶切除治疗Ⅰa期NSCLC的效果：5年生存率分别为89.1％和90.1％，5年DFS分别为88.7％和89.8％，两组无差异。2007年，Kraev回顾性研究了肺叶切除（215例）和楔形切除（74例）治疗Ⅰ期肺癌的多中心研究，总生存时间两组间无差异，但是对小于3cm的肿瘤，肺叶切除的生存时间明显优于楔形切除（P=0.029）。Yamashita回顾了全胸腔镜下的肺段切除（38例）和肺叶切除（71例）在Ⅰ期NSCLC的临床结果，提示二者在局部复发率、远处转移率、长期生存没有统计学差异。

Okada在亚肺叶切除和肺叶切除治疗T1N0M0的前瞻性多中心非随机研究中，5年DFS分别为85.9％和83.4％，5年生存率分别为89.6％和89.1％。多因素分析证实，亚肺叶切除组的复发和预后不亚于肺叶切除组，而在保护肺功能上优于肺叶切除组。一项关于比较亚肺叶切除和肺叶切除治疗Ⅰ期NSCLC长期生存的Meta分析显示：总计2790个患者，两组间1、3、5年生存差异无统计学差异，分别为0.7％（P=0.3659）、1.9％（P=0.5088）、3.6％（P=0.3603）。张真榕等Meta分析了26篇研究、16310例患者，是目前纳入患者数最多的Meta分析。对肺段切除与肺叶切除围术期安全性、围术期病死率、局部复发率、远处转移率、无瘤生存率及总生存率等多个因素进行比较。结果显示肺段切除与肺叶切除围术期并发症发生率及病死率相似；肺段切除局部复发率较高，远处转移率、无瘤生存期及总生存期与肺叶切除无明显差别。因此，肺段切除更适合于最大径≤3cm的NSCLC患者。

美国NCCN指南对NSCLC（2010.3）肺段或肺楔形切除作出明确规定：肺储备差或并存其他重大疾病，禁忌行叶切除术；周围性结节≤2 cm，至少具有下列一个特征：组织学纯原位腺癌、在CT上表现磨玻璃样结节≥50%、影像学监测证实倍增时间长≥400天。肺段切除术和楔形切除术切缘肺组织应达到≥2cm或≥结节的大小；亚肺叶切除还应该对N1和N2淋巴结适当取样活检，除非在技术上做不到不显著增加手术风险。

目前，关于肺楔形切除的JCOG0804研究、肺段切除的JCOG1211研究、肺叶切除的JCOG0201研究，以及比较亚肺叶切除和肺叶切除术的大样本多中心前瞻性随机Ⅲ期临床研究如美国癌症与白血病B组[CALGB]140503和日本临床肿瘤组和西日本肿瘤组第一项合作课题JCOG0802/WJOG4607L，部分已经有中期结果和长期结果，部分正在进行。

四、微创肺外科在精准诊断中的作用

传统病理诊断手段如经支气管肺穿刺活检和经皮肺穿刺活检已经满足不了精准医疗的需求。一般来说，位于内2/3区域、大于2cm的病灶经支气管镜肺穿刺活检相对容易成功，小于1 cm、透视不能显示的外周病灶则较适合行经皮肺穿刺活检。Fleischner学会建议对实性成分≥5mm的肺磨玻璃结节做经皮肺穿刺活检或手术，活检的原因包括无法手术切除或决定术式。但是经皮肺穿刺活检易出血、易气腔内播散、易发生空气栓塞。随着微创技术的发展和广泛应用，手术活检给病人带来的创伤也越来越小。因此，外科手术活检对部分患者仍然是精准诊断的有力保证。2004年Rocco G首次报道单孔胸腔镜手术用于肺结节活检。

五、微创肺外科在精准治疗中的作用

确定精准切除范围是肺癌精准外科治疗的重要方向。尽管目前肺叶切除仍然是NSCLC外科治疗的标准术式，但是对早期肺癌尤其是磨玻璃结节，肺叶切除可能会带来不必要的肺功能损失，亚肺叶切除包括楔形切除、肺段切除、解剖性部分肺叶切除。外科治疗和其他局部治疗手段如肿瘤热消融的协同是实现肺癌精准治疗的发展方向。2011Gonzales-Rivas首次报道了单孔胸腔镜下肺叶切除术。

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