CARMELINA最新肾脏亚组分析：再证利格列汀长期“心肾安全”

CARMELINA试验肾脏亚组分析根据基线估计肾小球滤过率（eGFR）分层，评估DPP4i利格列汀对不同肾功能2型糖尿病（T2DM）患者心血管和肾脏结局的影响。6979例患者在中位时间超过2年的随访中，利格列汀应用均未增加心肾不良事件的发生风险，并且显示有助于延缓蛋白尿的进展，在有效降糖的同时不增加低血糖等不良事件的发生率，且研究结果均不受患者基线肾功能的影响。

自2008年美国食品药品监督管理局（FDA）出台《治疗T2DM新药的心血管风险评价指导原则》以来[1]，多项降糖药物心血管（CV）结局试验的结果陆续公布，帮助临床医生充分了解降糖药物的心血管安全性及其他临床获益。

临床研究结果的发布也进一步助力指南更新，在传统关注降糖本身的观念基础上，目前的治疗策略越来越关注降糖药物的心肾风险及可能的心肾获益[2,3]。在目前“以患者为中心“的理念下，治疗及药物选择时也更加关注”综合考量“，包括疗效、低血糖、体重、心肾安全性、依从性等。

全球约50%的糖尿病患者受到肾脏疾病的影响[4]，且随着肾功能降低，其心肾结局及死亡风险增高[5]。患有糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）的患者在CV危险因素方面的控制方面难度更大，血糖控制不易达标，而发生低血糖的风险较高[6,7]。因此，迫切需要可以在T2DM合并CKD患者中兼具心肾安全和低血糖风险低的治疗药物。

2020年5月，CARMELINA研究的最新肾脏亚组分析结果在《Diabetes Care》期刊上发布。探讨了在肾功能正常以及各种不同程度肾功能受损的患者中，接受利格列汀治疗对于长期心血管和肾脏结局的影响[8]。对此，医学界有幸邀请到姬秋和教授分享这项二次分析的研究解读，以及从分析结果中得到的临床启示。

问题一

姬秋和教授回答视频

《医学界》

目前降糖药物的心血管结局研究层出不穷，CARMELINA研究针对各种肾功能状态的患者的心血管及肾脏结局进行了最新亚组分析，这对临床有何意义？

姬秋和教授

在糖尿病的发生发展过程中，CV并发症以及以肾脏为代表的器官损害对于患者至关重要，但有些药物在降糖的同时会产生严重的不良反应，比如罗格列酮。

基于此，FDA要求二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以及胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）等降糖新药进行以心血管事件作为独立主要临床终点的临床研究，评估药物的长期心血管安全性。

但是在糖尿病合并心血管和/或肾脏疾病患者中进行的研究是非常少的，特别是在预设有肾脏复合终点的CARMELINA研究中也证实了利格列汀的安全性，对于该项纳入了不同肾功能分期患者的大型心血管结局试验（CVOT）结果进行eGFR分层研究结果分析是很有临床价值的。

问题二

姬秋和教授回答视频

《医学界》

从疗效、安全性分析结果来看，利格列汀在不同慢性肾病（CKD）阶段患者中可以有效降糖的同时兼顾心肾安全，且不增加低血糖风险，它是目前唯一同时具有长期心血管和肾脏安全性证据的DPP-4i，您认为造成其在同品类中差异及优势的可能因素有哪些？

姬秋和教授

在CARMELINA研究中，我们看到利格列汀在CV以及肾脏两方面都同时具有安全性，特别是在不同的eGFR亚组中，安全的同时还有减少蛋白尿的获益。这是否会与其他的DPP-4i存在差异，还需要进行同类型的研究分析。

从机制上看，利格列汀对于DPP-4酶具有较高的选择性[9]，较低的游离药物浓度[10]，以及其独特的排泄机制：主要经胆汁和肠道排出体外，极少经肾脏排出[11]，有可能是与其他DPP-4i产生心血管、肾脏结局以及不良反应区别的原因。

问题三

姬秋和教授回答视频

《医学界》

该二次分析对于临床用药有何启示？

姬秋和教授

我觉得从以下几个方面来说，这项研究对于利格列汀的临床应用都是非常有价值的：

• 广：不同的肝肾功能患者均能使用，即便是在终末期肾病和透析的病人中也无需调整剂量。

• 易：无需监测肝肾功能，即可起始治疗。

• 安：用药过程中，无需考虑肝肾功能变化如何，均无需调整剂量。

另外药物经济性也是临床中不可忽视的重要因素。对于一个降糖药物如果服用同时无需监测肝肾功能，无需调整剂量，无疑更能转化为经济效益。

下面我们再一起来看看CARMELINA研究以及其肾脏亚组二次分析的具体内容！

CARMELINA研究结果：力证利格列汀心肾安全性[9]，填补DPP-4i作用于T2DM合并CKD患者的数据空白。

CARMELINA研究是利格列汀的一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的心血管安全性临床研究，纳入了来自27个国家（包括中国）605个研究中心的共计6979例患者。

研究比较了利格列汀与安慰剂在有心血管和/或肾脏疾病高风险的T2DM患者中的心血管安全性，研究结果证实，利格列汀具有与安慰剂相似的心血管安全性及肾脏安全性，也不增加因心衰住院风险。研究未发现新的安全性信号。该结果首次在2018年欧洲糖尿病协会（EASD）上发布。

相比于其他DPP-4i的CVOT，CARMELINA研究预设有肾脏复合终点，纳入了各种不同程度慢性肾脏疾病的患者，其中74%合并肾损伤[定义为预估肾小球滤过率，eGFR<60 ml/min/1.73 m2，和（或）尿白蛋白肌酐比，UACR>300 mg/g]。

值得注意的是，此前其他DPP-4i的CVOT研究均排除了合并严重CKD的患者，而CARMELINA研究人群中eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者比例达15.2%；分别有41.5%和38.5%的患者存在微量（30 mg/g≤UACR<300 mg/g）和大量白蛋白尿（UACR≥300 mg/g）。填补了DPP-4i作用于T2DM合并CKD患者的数据空白。

肾脏亚组二次分析：利格列汀在不同肾功能的T2DM患者中均表现出心肾安全性，且不增加低血糖风险[4]

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利格列汀在不同肾功能亚组均表现出心肾安全性

CARMELINA研究的肾脏亚组分析按照如下预先设定的肾功能进行分组：eGFR＜30-60ml/min/1.73 m2、30~45ml/min/1.73 m2、45~60ml/min/1.73 m2以及≥60ml/min/1.73 m2；<45ml/min/1.73 m2、以及≥45ml/min/1.73 m2。评价了不同肾功能亚组患者临床结局和不良事件的发生。

结果显示，在总体人群中，与安慰剂相比，利格列汀不增加主要心血管不良事件（3P-MACE）的风险[HR 1.02 (95%CI 0.89, 1.17）; P=0.7398]，且不增加肾脏复合结局事件的风险[HR 1.04（95% CI 0.89, 1.22）; P=0.6164]。在不同eGFR亚组中，利格列汀对主要CV结局3P-MACE、肾脏复合结局及其他CV或肾脏结局的影响与总体人群一致；利格列汀对全因死亡的作用在4个eGFR亚组中可能存在异质性 (图1，图2)。

*各亚组交互作用P值；3P-MACE：三点主要不良CV事件；CV：心血管；HHF：因心衰住院；eGFR：估计肾小球滤过率；MI：心肌梗死；HR：风险比；

图1.根据不同eGFR亚组，比较利格列汀与安慰剂对CV结局、死亡率、HHF的影响

*各亚组交互作用P值；ESKD：终末期肾病；eGFR：估计肾小球滤过率；HR：风险比；

图2.根据不同eGFR亚组，比较利格列汀与安慰剂对肾脏结局的影响

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不同肾功能患者中，利格列汀均可显著延缓蛋白尿进展，且不影响eGFR

研究结果显示，在总体人群中利格列汀可以延缓蛋白尿进展的发生风险（P=0.003），在不同eGFR亚组中，其作用与总体人群一致（交互作用P值=0.35，图3）。

*交互P值；eGFR：估计肾小球滤过率；HR：风险比；

图3.在不同eGFR亚组中，利格列汀与安慰剂首次发生蛋白尿进展的时间

在总体人群和不同eGFR亚组中，利格列汀与安慰剂治疗前和治疗后eGFR的年变化率无显著差异[斜率相差-0.175mL/min/1.73m2/年（95% CI -0.472, 0.122）; P=0.2485，图4] 。

MDRD：肾脏病膳食改良试验公式；eGFR：估计肾小球滤过率；

图4.利格列汀与安慰剂治疗前和治疗后eGFR斜率的总体影响（从基线到治疗最后值）及在eGFR G≤2至≥G4亚组中的比较

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利格列汀降低HbA1c的同时未增加低血糖发生风险,其作用不受患者基线肾功能的影响

无论基线肾功能如何，利格列汀均显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），在eGFR<45 ml/min/1.73 m2亚组，利格列汀降低HbA1c达0.35% (95% CI -0.45,-0.25)；在≥45ml/min/1.73 m2亚组，利格列汀组HbA1c降幅达0.36%（95% CI -0.45,-0.28，图5）。

在eGFR＜45 mL/min/1.73m2亚组与eGFR≥45 mL/min/1.73m2亚组中，与安慰剂组相比，利格列汀组开始使用其他降糖药物的受试者比例均更少，HR分别为0.76（95%CI 0.65，0.86）和0.77（95%CI 0.68，0.88）均P＜0.0001，且利格列汀组开始使用胰岛素或增加胰岛素剂量的受试者比例均低于安慰剂组，HR分别为0.69（95%CI 0.59，0.81，P＜0.0001）和0.76（95%CI 0.65，0.88，P＝0.0004）。

图5.在eGFR≥45mL/min/1.73m2和eGFR＜45mL/min/1.73m2亚组中，比较利格列汀组与安慰剂组HbA1c随时间的变化

总体而言，两组患者的低血糖绝对风险随基线eGFR的下降而增加。在不同肾功能亚组中，与安慰剂相比，利格列汀降低HbA1c的同时并未增加低血糖发生风险（图6）。

图6.在eGFR≥45mL/min/1.73m2和eGFR＜45mL/min/1.73m2亚组中，利格列汀组与安慰剂组发生低血糖的情况

CARMELINA研究总体安全性结果提示，虽然预期肾功能降低会伴随发生不良事件（AE）频率的增加，但在各种肾功能亚组的患者中，利格列汀组研究者报告的AE、严重AE及导致停药的AE的发生率均与安慰剂相似。

总 结

DPP-4i是目前临床上广泛使用的一类口服降糖药物。利格列汀具有其独特的代谢和排泄机制，肾脏排泄率约仅为给药剂量的5%，其疗效和安全性不受患者肾功能状态的影响，在肝、肾功能不全的患者中使用也无需调整剂量[11]。

相较其他的DPP-4i，CARMELINA研究的发表为利格列汀提供了目前更为全面的临床安全性证据，涵盖了高心血管风险、高心力衰竭风险、高肾脏风险等临床常见及关注的患者人群。

该新亚组数据补充了在不同CKD疾病阶段的2型糖尿病患者使用DPP-4i安全性及有效性的依据，为中国临床实践提供了更多安全性循证，给予医生用药的更多信心，为广大患者带来更多获益。

专家简介

姬秋和 教授

第四军医大学附属西京医院内分泌代谢科主任医师、教授、博士研究生导师

中华医学会糖尿病学分会副主任委员

陕西省医学会糖尿病学分会名誉主任委员

全军内分泌代谢疾病专业委员会副主任委员

中国医师学会内分泌代谢医师分会常务委员

《中华糖尿病杂志》、 《国际内分泌代谢杂志》副总编辑

《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《解放军医学杂志》 、 《药品评价》、《Diabetes/Metabolism Research and Reviews》等编委

参考文献：

[1].FDA. Guidance for industry diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. December 2008.

[2].Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S1-S212.

[3].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志, 2018,10(1):4-67.

[4].Thomas M et al. Nat Rev Nephrol 2016;12:73.

[5].Dalrymple LS,et al. J Gen Intern Med. 2011;26(4):379-385.

[6].Afkarian M,et al. JAMA 2016;316:602-610.

[7].Lo C,et al. Cochrane Database Syst Rev 2018;9:CD011798.

[8].Perkovic V,et al. [published online ahead of print, 2020 May 22]. Diabetes Care. 2020;dc200279.

[9].Eckhardt,et al. J Med Chem. 2007;50(26):6450–3.

[10].Thomas L,et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175–182.

[11].利格列汀片说明书.