本文作者：复旦大学药理学硕士@海参
编者按
自2017年斩获诺贝尔奖后，生物钟对生理健康的重要意义，得到了越来越多的数据支持。衰老会造成生物钟紊乱，而生物钟紊乱也会加快衰老。本研究显示了NMN可通过生物钟达到返老还童的效果。
关于本次研究尤其值得玩味的一点是，尽管实验团队的主要成员是一位坚定的“NR派”学者，但在本次实验的诸多关键步骤中，研究人员依然选择了使用NMN作为NAD+补充手段。而本号去年从生物钟角度介绍了NMN调节睡眠的机制，详见：来自诺贝奖的晚安，NMN改善睡眠的机制
愿人人可安眠，Enjoy：
失调的生物钟，与衰老息息相关。一方面，衰老会造成生物钟的紊乱，另一方面，大量的数据显示，不健康的日常作息，也会大幅加速衰老的进程[1]。
这种关联在分子层面的体现尤其明显，科学家曾在一次实验中，敲除了小鼠体内的关键生物钟基因Bmal1，这一行为不仅破坏了小鼠的昼夜节律，还引发了严重的早衰，大幅缩短了小鼠的寿命[2]。
这些数据无一不在表示，想要延缓全身的衰老，维持生物钟的健康状态或许是首要前提。近日，生物钟领域的核心研究机构，美国西北大学发现，NAD+正是维护生物钟健康运转的关键物质，并且适量的补充NAD+，可以使衰老的生物钟返老还童。
这项研究于2020年6月发表在科研期刊《Molecular Cell》上
研究人员首先使用基因手段，制造了一批天生缺乏NAMPT酶的小鼠，由于缺乏这种关键的NAD+合成酶，小鼠体内的NAD+水平预料之内的大幅低于正常值。而预料之外的是，这些小鼠近50%的生物钟相关基因转录状态都发生了颠覆性的变化。
NAD+水平天生不足的小鼠体内，有近50%的（超过2000种）基因转录状态发生了改变
这一数据显然暗示着NAD+水平与生物钟的状态存在着某种联系。为了进一步确认，研究人员又分别使用NR和NMN，对健康小鼠进行了NAD+补充，发现这两种补充剂所影响的生物钟基因种类，与NAMPT缺失小鼠完全一致，但是调控的方向截然相反。
而且这些受NAD+影响生物钟基因中，还包含了Per1和Cry2这两种重要的生物钟调节基因。这一发现不仅确认了NAD+与生物钟的密切联系，还说明NAD+或许直接参与了生物钟的维护和调控。
在注射NMN后，小鼠体内有299种基因的表达发生了变化，其中包含Per1和Cry2这两种重要的生物钟调控基因
更有趣的是，NMN对基因表达的改变能力，在Bmal1基因被敲除的小鼠身上几乎完全无效。NAD+对基因表达的调控能力需要依靠BMAL1蛋白这一发现，直接将过去的几项重要研究数据串联了起来。要理解这其中的重要意义，我们需要来回顾一下分子生物钟的运作原理。
正常生物钟的运作模式：
在调整生物节律的过程中，有两种蛋白质发挥着重要的作用，BMAL1蛋白与其他物质协力，一同使紧缩的染色质舒展开，在白天促进我们体内各种蛋白质的表达，其中就包含PER2，这种蛋白会恩将仇报的抑制BMAL1，使BMAL1的活性越来越低，在夜间到达谷底，接着PER会开始慢慢集体死亡，BMAL1恢复工作，新的一个轮回重新开始，这一脆弱的循环系统，就是动物生物钟的基本原理[3]。
BMAL1蛋白会加速PER蛋白的生产，而PER蛋白会抑制BMAL1的活性，然后自身被逐渐分解，这种循环是造就生物钟的分子基础
而我们又知道，NAD+作为Sirtuins蛋白的底物，能够提升SIRT1的活性；在08年的一项研究中，SIRT1还被发现可以加速PER2蛋白的分解，从而减轻PER对BMAL1的抑制作用。
如此一来我们就可以倒推出这样一个完整的模型：随着年龄的增长，NAD+在我们体内不断减少，致使SIRT1活性降低，PER2无法被及时分解，在体内堆积，导致BMAL1始终处于被抑制状态，最终破坏了整个生物钟系统的正常循环。
生物钟衰老模型，箭头代表促进，平头代表抑制
研究人员使用Sirt1基因被敲除的小鼠对这一模型进行了验证，发现SIRT1的缺失的确会导致PER2蛋白的累积，而补充NMN则能显著降低小鼠体内的PER2水平，提升BMAL1活性，这些数据基本证明了模型的准确性。
Sirt1基因被敲除的小鼠体内出现了明显的PER2累积（左）；补充NAD+后，小鼠体内的BMAL1活性得到了显著提升（右）
这个模型在加深了我们对衰老与生物钟关系的理解的同时，还暗示了生物钟衰老的可逆性。为了确认这种可能性，研究人员分别让10个月大的中年小鼠与22个月大的老年小鼠进行了长达6个月的NR摄入。发现补充NAD+确实使老年小鼠的分子生物钟回到了更加年轻的状态，并且行为上的昼夜节律也变得与年轻小鼠几乎无异。
补充NAD+后的老年小鼠，分子生物钟状态（左）和昼夜节律（右），都恢复至了年轻状态
小结
越来越多的研究数据指出，不健康的生物钟与大量代谢和慢性疾病存在着显著的关联[4]。不论我们怎样维持正常的日常作息，体内的生物钟依然会被衰老所破坏。本次介绍的研究，挖掘出了生物钟衰老模型的最后一块拼图，并且证明了生物钟衰老的可逆性，这不论对于生物钟基础科研，还是抗衰老研究，都有着值得肯定的意义。
参考文献：
[1].Britz, Jesse, and Shelley A. Tischkau. "The Interface Of Aging And The Circadian Clock". Current Opinion In Endocrine And Metabolic Research, vol 5, 2019, pp. 29-36. Elsevier BV, doi:10.1016/j.coemr.2019.02.004. Accessed 28 June 2020.
[2].Kondratov, R. V. "Early Aging And Age-Related Pathologies In Mice Deficient In BMAL1, The Core Componentof The Circadian Clock". Genes & Development, vol 20, no. 14, 2006, pp. 1868-1873. Cold Spring Harbor Laboratory, doi:10.1101/gad.1432206. Accessed 28 June 2020.
[3].Levine, Daniel C. et al. "NAD+ Controls Circadian Reprogramming Through PER2 Nuclear Translocation To Counter Aging". Molecular Cell, vol 78, no. 5, 2020, pp. 835-849.e7. Elsevier BV, doi:10.1016/j.molcel.2020.04.010. Accessed 28 June 2020.
[4].Rijo-Ferreira, Filipa, and Joseph S. Takahashi. "Genomics Of Circadian Rhythms In Health And Disease". Genome Medicine, vol 11, no. 1, 2019. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1186/s13073-019-0704-0.
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