终于等来，肾性贫血患者的福音——首个长效EPO-α制剂（达依泊汀α注射液）在我国正式获批

2020年6月17日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了协和发酵麒麟（中国）制药有限公司的达依泊汀α注射液（耐斯宝）上市，用于治疗接受血液透析治疗的慢性肾病患者肾性贫血。这是首个长效EPO-α制剂(达依泊汀α注射液）在我国获批上市，标志着肾性贫血患者的治疗迈入了新的阶段。

达依泊汀α是一种长效的促红素制剂，通过基因工程和糖蛋白工程技术，对传统促红细胞生成素（EPO）结构加以改造，提高了其受体亲和力、血浆半衰期和生物活性。达依泊汀α的半衰期是传统短效EPO制剂的三倍，用药间隔延长至每周一次或每两周一次。达依泊汀α已于2001年和2007年分别在美国和日本上市，用于肾性贫血的治疗。本次获得NMPA批准在我国上市，为我国肾性贫血患者的治疗带来了新的选择。

科技驱动，满足临床实践需求

肾脏疾病目前影响了全世界约8.5亿人，每10例成人中就有1例慢性肾脏疾病（CKD）患者，随着全世界CKD负担的加重，预计到2040年CKD将成为第5大致死原因。CKD已成为我国一个重要公共健康问题，而贫血是CKD 患者最常见的并发症之一。随着肾功能减退，贫血的发生率逐渐升高，严重程度亦逐步加重。流行病学数据显示，我国CKD患病率约占成年人群的10.8%（1.2 亿人），其中50%以上患者合并贫血。目前，我国肾性贫血患者普遍存在达标率低、依从性差等问题。

贫血不仅降低患者的生活质量，也增加心血管疾病及死亡风险。国内研究发现，贫血是CKD患者发生心血管事件的独立危险因素，血红蛋白（Hb）每增加 10 g/L，发生心血管事件的相对危险度下降约17%。目前国内外指南均建议肾性贫血治疗的Hb靶目标值应介于110 g/L~130 g/L，靶目标可根据肾病患者的年龄、合并疾病等情况进行个体化调整。

在过去30年间，肾性贫血治疗药物主要是ESA和铁剂，我国临床实践中应用的ESA全部为短效EPO。根据糖链的不同，EPO分为不同亚型，包含更多唾液酸侧链的EPO亚型，会呈现更长的血浆半衰期。达依泊汀α是一种新型促红细胞生成素蛋白，它通过在EPO的一级序列中引入5个氨基酸变化创建了2个新的N-结合糖链，因此，具有5个N-结合糖链的达依泊汀α终末半衰期较epoetin-α/β长3倍，使得其刺激体内红细胞生成的作用时间延长，从而减少了给药频率，减少Hb波动性，降低医疗费用的同时，增加了患者的治疗依从性。

图1 达依泊汀-α（右）与EPO-α（左）生物学结构的区别

循证证据，夯实临床实践基础

达依泊汀α注射液在全球应用经验丰富，从在美国开展临床试验至今已有20年，有大量文献发表。2002年发表在《美国肾脏病杂志》（Am J Kidney Dis）的一项随机、双盲、非劣效性研究的目的是确定降低给药频率时，达依泊汀α治疗血液透析贫血患者的疗效是否不劣于依泊汀。研究者将接受依泊汀治疗的患者随机分为继续每周3次静脉注射依泊汀（n=338）或改为每周1次静脉注射达依泊汀α（n=169）治疗组。在长达28周（20周给药期，随后8周评估期）的时间内以维持患者的Hb浓度在基线值-10 g/L至＋15 g/L，且介于90 g/L至130 g/L给药。主要终点是基线与评估期（第21至28周）间的Hb水平。

结果显示，达依泊汀α治疗组从基线到评估期的Hb水平平均变化为（2.4±1.0） g/L，依泊汀治疗组为（1.1±0.7） g/L，两组的差异为1.3 g/L （95％CI，0.8-3.3）。该研究证实了达依泊汀α与依泊汀一样可安全有效地维持CKD患者的血红蛋白浓度，且其给药频率更低。

2007年，由日本学者发起的多中心、开放标签研究将513例接受稳定剂量重组人红细胞生成素（rHuEPO）治疗的透析患者，调整为达依泊汀α治疗。其中，接受每周2~3次rHuEPO治疗的患者（n=144，28.1％；n=305，59.5％）调整为每周1次达依泊汀α治疗；接受每周1次rHuEPO治疗的患者（n=64，12.5％）调整为每两周1次达依泊汀α治疗。维持Hb浓度在100 g/L~130 g/L，如果可能，维持Hb在110 g/L~120 g/L范围内长达52周。当Hb浓度保持在105 g/L~120 g/L时，可调整每周1次的达依泊汀α给药频率为每两周1次。

结果发现在第0周维持Hb值110 g/L~120 g/L的患者占比为23.6％，第7周为41.3％，第11~22周为46.1％~51.9％，第52周为45.6％。这项研究再次证明了达依泊汀α良好的耐受性及安全性，在日本血液透析患者中延长达依泊汀α的给药间隔时间，可有效控制Hb的浓度。

在我国，达依泊汀α用于治疗透析患者贫血的两项 III期临床试验已于2015年全部顺利完成，全国共有29家临床试验单位参与。

2018年美国肾脏病学会（ASN）年会报道的一项头对头比较低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他和达依泊汀α的III期临床研究，将303例患者随机分为每周3次口服罗沙司他（n=151）或每周1次达依泊汀α（n=152）治疗组。研究的主要终点是基线至第18~24周的平均Hb水平。结果显示，从基线到第18~24周，罗沙司他和达依泊汀α治疗组的平均Hb之间的差异为-0.2 g/L（95％CI：-0.18~0.15），Hb维持率分别为79.3％（95％CI：72.0-85.5）和83.4％（95％CI：76.5-89.0）。研究证实了每周口服3次罗沙司他的疗效，与每周注射一次达依泊汀α相比无明显差异。

图2 达依泊汀α（紫色）对比罗沙司他（蓝色）治疗的Hb达标情况

结语

达依泊汀α现已在全球70多个国家上市，用于肾性贫血的治疗，此次在我国获批上市应用于临床，不仅可简化贫血治疗方案，为临床用药提供便利；方便的给药间隔时间利于血液透析患者贫血的管理，也减轻了患者因频繁注射所带来的痛苦，改善了患者的依从性；同时可减低医疗费用，缓解医疗负担。相信随着达依泊汀α在我国广泛应用于临床，我国透析患者肾性贫血的治疗将迎来新的曙光。

参考文献

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8.https://www.astellas.com/en/news/14326