Physiol Rev 重磅综述: 全面总结急/慢性疼痛的环路研究

慢性病理性疼痛是全球性的健康问题。然而对于复杂的疼痛相关神经回路的本质尚未完全了解，对于慢性疼痛涉及的多种病理状态相关回路和慢性疼痛本身的因果关系和影响机制也尚待阐明，都是目前预防，治疗以及逆转慢性疼痛的主要障碍。

德国海德堡大学的Rohini Kuner 和 Thomas Kuner教授最新发表综述Cellular circuits in the brain and their modulation in acute and chronic pain总结了目前在急性和慢性疼痛中脑区水平和特定细胞类型水平上对哺乳动物大脑中神经回路连接的理解。这些最新进展主要来自啮齿类动物模型，利用光遗传学，化学遗传学和成像技术工具对皮下神经元大脑回路进行功能分析。本综述还总结了在伤害感受回路和涉及厌恶，学习，奖赏和情绪的高级神经调节回路的相互影响和调控，以及不同神经元类型调节在这些环路中的作用，希望这些新的疼痛认知将可以给设计和改善靶向慢性疼痛疾病的疗法带来帮助。

大部分正常的急性疼痛被认为是生物抵御伤害的一种反应机制。然而在病理状态下，如长期炎症损伤或是病原体感染，疼痛可能会持久存在并最终发展为慢性疼痛。慢性疼痛不仅难以根治，还容易引起继发性心理问题。

1.疼痛概述和常用研究工具

疼痛在临床上表现出很大的个体差异，遗传多态性、表观遗传、性别和年龄的差异都会导致痛觉的差异和急性疼痛是否发展成慢性疼痛的个体差异。此外，疼痛又可分为感知疼痛和意识疼痛(conscious pain)。

感知疼痛指一般的伤害性刺激引起的疼痛，涉及包括从周围神经末梢经被根神经节、脊髓神经最终传入中枢的基础疼痛传入环路。感知疼痛则侧重于个体“经验“上的痛感，涉及高级学习功能，期望和情绪相关的神经网络。感知疼痛环路可以从个体经验等“意识”的角度解释痛觉差异。

脊髓丘脑束信号到丘脑和皮质的框架

本综述接着简单介绍了常用的环路研究工具，包括成像技术，光遗传和化学遗传方法。不断改进的荧光成像技术和基因操控工具允许人们可以时空特异性、细胞类型特异性或者活性依赖地记录或操控某一群神经元的活动，是特定细胞类型水平环路研究的基础。

2.丘脑和丘脑的连接

丘脑是多种特异感觉的投射区，是传导及调制痛觉信号的重要中枢。最初，丘脑在急性疼痛中表现出明显的激活，接着也渐渐观察到慢性疼痛中丘脑的作用。伤害性刺激通过由背根神经节（DRG）的C纤维或A纤维到达脊髓，再由脊髓传递至丘脑的三个分区——后丘脑，内侧丘脑和外侧丘脑。不同丘脑分区会继续将信息传递到皮质的不同层，介导疼痛感受的不同功能。

例如，外侧丘脑又分为VPI和VPL两部分，VPL的神经元投射到皮质S1区，而VPI的神经元则靶向S2区。VPL-S1连接与伤害感觉辨别有关，传递伤害位置强度等信息，VPI-S2连接更多的与高级认知功能相作用。而内侧丘脑，包括中腹丘脑核（MD），中央外侧核（CL）和束旁核（PF）参与疼痛的关系研究的更加明确，这些脑区神经元不仅投射到扣带回的运动区域，也控制前扣带回（ACC）和前额叶皮层，从而参与情绪和注意力调节的疼痛感知。

中脑边缘途径中奖励和厌恶的双重性及其对疼痛慢性和动机的影响

丘脑也接受皮层的反馈投射和丘脑内部的连接。丘脑VPM和VPL传递到S1体感皮层的信息可以通过5b层锥体神经元传回到后内侧丘脑核（POm），POm再将神经冲动传回S1形成闭环。这样皮质丘脑环起源于感觉皮层和前额叶皮层，但其功能尚不清楚。另一个类似的环路在丘脑MD区和前额叶皮层之间，光遗传激活这条通路可以引起疼痛相关的厌恶。

丘脑和其他脑区的连接将痛觉和其他脑活动联系起来。例如，中央杏仁核GABA能神经元投射到丘脑束旁核（PF），PF谷氨酸能神经元投射到级次体感皮质——抑郁状态会增强杏仁核中GABA能神经元抑制作用，介导抑郁症疼痛合并综合征。但是，很多脑区如脑室旁丘脑（PVA）从许多疼痛脑区（PB，ACC，MD，PAG）接受投射，然后投回这些区域（ACC，MD和PAG），这也给解释PVA这样涉及复杂环路脑区在痛觉中的作用带来了困难。

3.边缘回路和奖励回路的作用

中脑腹侧被盖区（VTA）-伏隔核（NAc）环路介导的奖赏可以帮助减轻痛觉感受。最初人们并没有把中脑-边缘这条成瘾、抑郁和情感障碍回路和痛觉相联系，但是人体成像研究表明吸毒者大脑和慢性疼痛患者大脑中的变化之及其相似，同时伤害性刺激可以直接激活一部分中脑多巴胺能神经元。

神经元类型特异性的环路研究证实了同一个脑区可以通过不同细胞类型的投射实现分离的功能，厌恶和奖赏的环路可以平行存在。自此，在慢性疼痛动物模型中，边缘系统、纹状体等其他环路细胞特异性在疼痛中作用的研究迅猛增长。

4.不同类型神经元的作用

得益于细胞特异性遗传工具的发展，GABA能、肾上腺素能、胆碱能神经元和血清素、神经肽调节的神经元亚群在疼痛感受中的功能得到了分别验证。其中对于GABA能神经元的研究最为广泛深入。

关于急性和慢性疼痛中脑回路的GABA能调节的最新概念

GABA能中间神经元广泛参与学习记忆、焦虑、睡眠和意识等脑活动，丘脑，VTA，PAG和延髓吻侧腹髓质（RVM）等亚新皮质结构中的GABA神经元在疼痛中的作用最近已被证明。GABA能神经元的伽马振荡节律在痛觉和情感相关的皮层区域调其他节神经元活动，并通过PAG-RVM-脊髓轴调整伤害性感受强度。

除了常规的GABA能中间神经元外，另外两种GABA能神经元环路尤为值得注意，一种是远距离GABA能神经元，其投射跨越多个脑区，且通常控制目标区域的GABA能神经元，相当于抑制下游脑区的抑制作用，与局部GABA能回路相关的经典作用不同。另一种是GABA能神经元（尤其是PV神经元）高密度的间隙连接，在ACC中已证明其以电突触的形式参与伤害感受。

总结和展望

这篇综述提示在急性疼痛向慢性疼痛的过渡过程中（尤其是神经性疼痛），参与的脑区从伤害性感觉网络到情感网络逐步转变。在这些详实的结果之外，仍有很多脑区细胞特异性的环路连接还有待探究，这些工作以及对于神经元活动模式和痛觉结果间逻辑关系的进一步解释将是以后很多研究的方向。

原文信息：

Cellular Circuits in the Brain and Their Modulation in Acute and Chronic Pain. Physiol Rev . 2020 Jun 11. doi: 10.1152/physrev.00040.2019.

编译作者：小鱼干（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）