曹新平教授组稿 | 李珺芸：子宫内膜癌的放射治疗

主编按语·曹新平教授

上个世纪80年代人类发明了精确放疗，从此开拓了放射治疗新的时代，放射治疗的疗效大幅提高，副作用明显减少，应用范围也有所扩展，伴生的一系列辅助技术也突飞猛进，充分验证了科学技术就是生产力，科技进展造福人类的伟大理论。

放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段之一，目前治疗恶性肿瘤的手段有外科手术、放射治疗和化学治疗三种主要方法，放射治疗是其中一个重要的手段，其重要性排在第二位，大约70%的恶性肿瘤需要放射治疗。

精确放疗指的是三维调强放疗，简称调强放疗，源于上个世纪80年代，它是三维适形放疗的一种，它除了三维适型，照射野内剂量也可以根据治疗需求进行调节，包括形状和剂量的双重精确控制，因 此称作精确放疗。

盆腔肿瘤放疗在调强技术的应用下，如虎添翼。宫颈癌的根治率由40%左右提高到了70%左右，副作用也明显下降，加上同期放化疗技术的使用，疗效不断上升，使以前不可治愈的绝症变成了可以治愈的疾患，造福了众多盆腔肿瘤的患者。

中山大学肿瘤医院具备了世界最先进放疗设备的所有机型，在300多位放疗工作人员夜以继日的辛勤工作下，放疗患者的人数位于世界第一，医疗技术最 全面。随着精确放疗技术的不断进步，相信放射治疗的疗效会越来越好。

本期执行主编

曹新平

中山大学肿瘤医院、医学博士，主任医师，主诊教授、临床大PI、中华医学会放射肿瘤治疗分会近距离治疗学组副组长、中国抗癌协会近距离放疗协作组副主任委员、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会妇科肿瘤学组学术专家、广东省医院管理协会妇瘤MDT学组副主任委员、广州市抗癌协会放射治疗分会副主任委员、北京大学医学部客座教授。

第三期

执行主编曹新平教授力荐——《子宫内膜癌的放射治疗》

本文作者： 李 珺芸 曹新平 中山大学肿瘤防治中 心

李珺芸

中山大学附属肿瘤医院放疗科主治医师、医学博士、北京协和医院临床八年制、专业方向为妇科肿瘤放疗和近距离治疗。

正文如下↓↓↓

放射治疗（放疗）是治疗子宫内膜癌的重要手段之一。可以将放疗作为根治性治疗，也可以将放疗作为术后辅助性治疗。

一、根治性放射治疗

子宫内膜癌患者约3%因合并内科疾病（最常见的是肥胖症和严重的心肺疾病）或年龄因素不适合手术，可给予这部分患者根治性放疗。 对于I-II期的子宫内膜癌患者（病理类型为内膜样腺癌），根治性放疗可以较好地控制疾病，少于16%的患者会发生复发。 治疗前根据FIGO临床分期确定病变程度。 MRI(最推荐)、CT和超声可用于评估子宫肌层受侵程度。 根据子宫大小、肿瘤病理和病变的扩展情况决定用腔内放疗或者加用外照射治疗。

（1）治疗原则

1、单纯腔内照射：如果患者的病灶局限于宫体且未侵犯深肌层、病理分级为G1或G2，治疗前可行MRI评估，可予单纯腔内照射治疗。腔内照射的目的是使整个子宫得到均匀的高剂量分布。需要注意的是，当子宫过大时，仅凭腔内的施源器可能无法提供足够大的临床靶区（CTV）包含子宫，此种情况不宜采用单纯腔内照射治疗。

2、腔内照射联合盆腔外照射指征：如果患者组织病理学分级为低分化（G3）或子宫体积偏大或者有深肌层侵犯或存在宫颈受累或有宫外侵犯或者治疗前不能用MRI评估，通常需要在腔内照射的基础上联合盆腔外照射。

（2）根治性放疗方式及技术

1、腔内照射：主要用于子宫内膜癌原发肿瘤区域的照射，包括宫腔、宫颈及部分阴道。传统的照射方法是使用黑曼（Heymen）宫腔填塞法。子宫腔因填满放射容器而被撑大、变薄，肌层的浸润可得到有效的照射。随着现代后装放疗机的应用，现在常用的方法有：后装宫腔单管照射、“Y型”双管技术、宫腔三管技术、伞状技术、宫腔管联合组织间插植等。中山大学肿瘤防治中心从2006年开始采用宫腔管联合组织间插植技术。组织间插植是通过空心针或导管植入肿瘤所在器官，之后将放射源通过空心针或导管输送到治疗区域对肿瘤进行治疗。该方法与传统技术相比，可以更精准地进行个体化治疗，更好地锁定肿瘤靶区位置的同时，能更好地保护膀胱、直肠等正常组织。美国近距离协会（ABS）2015年专家共识推荐，最好以核磁共振影像作为治疗参考。大体肿瘤靶区（GTV）包含MRI T2加权相上可见的肿瘤区，临床靶区（CTV）包含全子宫、宫颈以及阴道上段1-2cm。如果没有MRI影像作为参考，也可以CT影像资料来确定上述CTV。根据临床情况，如果单纯腔内照射，子宫、宫颈以及阴道上1-2cm需至少予48Gy剂量；如果腔内照射联合外照射，总剂量则需上升至65Gy。

2、外照射：主要针对肿瘤蔓延和转移区域的治疗。盆腔外照射可采用盆腔箱式四野照射技术、三维适形照射技术或调强放疗技术。目前主要推荐的体外照射技术是调强放疗，其在保证靶区准确照射的前提下，可以明显减少或避免正常组织和器官的照射剂量，减少并发症的发生。照射范围包括大体病灶（如果存在），髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前（如果有累及宫颈）淋巴结引流区以及子宫、宫旁、阴道上1/2部分。部分患者还需要包括腹主动脉旁淋巴结引流区，上界位于肾静脉上1-2cm。

二、辅助性放射治疗

子宫内膜癌通常首选手术，术后再辅助以放疗、化疗等综合治疗。辅助放疗的目的为对可能潜在的亚临床病灶区域进行预防照射，以提高疗效；对残留病灶区域进行照射，以减少复发。是否需要进行术后辅助放疗依据危险因素决定，危险因素包括病理类型、组织学分级、肌层浸润深度、脉管癌栓、年龄等。

（一）治疗原则

1、IA期G1-G2：观察或近距离腔内照射。一项丹麦的队列研究表明，I期G1或G2级，没有或只有浅肌层浸润的子宫内膜癌患者，单纯手术的5年生存率为96%。

2、IA期G3级、IB期G1或G2级：近距离腔内照射或观察。

①EBRT vs. 观察

PORTEC-1是首个关于子宫内膜癌术后放疗的临床试验，在1990至1997年间入组714位I期（FIGO 1988分期）患者，入组标准为G1级伴深肌层浸润、G2级深浅肌层浸润均可、G3级伴浅肌层浸润。这些患者行全宫切除+双侧附件切除（TAH-BSO）术后随机分为两组，一组接受盆腔外照射（46Gy/23F）,一组观察。5年局部复发率分别为放疗组4% vs.观察组14% (p<0.001), 5年总生存率相似，放疗组81% vs.观察组 85% （p=0.31）。治疗相关并发症放疗组25% vs 手术组6%（p<0.0001）。同时，主要的复发部位为阴道（75%），尤其是阴道残端。复发后原观察组的挽救率明显高于原放疗组（p=0.02）。另外，年龄小于60岁且G2级伴浅肌层浸润的患者，局部复发的概率为5%甚至更低；年龄大于等于60岁并且符合G1级伴深肌层浸润或G2级伴深肌层或G3级伴浅肌层浸润的患者，局部复发率为放疗组5% vs.观察组18%。综上可知，给予I期子宫内膜癌术后患者放疗虽然可以减少局部复发率，但并没有带来生存获益，同时放疗会增加治疗副反应。对于那些年龄小于60岁并且为G2级伴浅肌层浸润的患者，并不建议行术后放疗。

另外两个大型随机临床试验the US GOG-99和the UK ASTEC得到的结论与PORTEC 1类似（表2）。这些研究表明，对于高中危（HIR）患者（PORTEC-1和GOG-99对高中危患者的定义略有不同，见表1），术后辅助放疗（EBRT）可以显著降低阴道和盆腔的复发；但是，EBRT在增加患者的长期副反应时却无法给患者带来生存获益。

上述研究的结果表明，对于中危子宫内膜癌，EBRT并没有带来生存获益。由于大部分复发发生在阴道，研究者们开始探寻，单纯的阴道近距离放疗（VBT）与EBRT相比，是否可以在提高生活质量的同时，带来相似的局部控制率。

②VBT vs. EBRT

PORTEC-2在2002年至2006年间入组了427位I-IIA期（1988 FIGO分期）伴中高危因素的患者。他们在行TAH-BSO后被随机分至EBRT组和VBT组。VBT组的患者拥有更好的生活质量（p<0.002）,与普通人群中相同年龄段的人生活质量相同。对腹泻、肛瘘、日常活动受限等症状的评分均低于EBRT组（p<0.001）,VBT组胃肠道1-2级毒性也明显低于EBRT组。同时，两组患者拥有相似的5年阴道复发率，VBT组1.8% vs. EBRT组1.6%（P=0.74）;无统计学意义的5年局部复发率，VBT组5.1% vs. EBRT组2.1%（P=0.17）；无显著差异的5年总生存率，VBT组84.8% vs. EBRT组79.6%（P=0.74）。因此，对于高中危患者，VBT取代EBRT成为术后辅助治疗的方式。

一项瑞典的随机对照研究将低危的645位术后子宫内膜癌患者分为VBT和观察两组，两组的局部复发率没有显著差异，VBT组1% vs. 观察组3%。这个临床试验再次说明，低危的子宫内膜癌患者不会从术后辅助放疗中获益。所以，低危的子宫内膜癌患者不需要行术后辅助放疗。

是否需要予所有高中危的术后子宫内膜癌患者行辅助VBT治疗仍然存在争议。由于高中危的术后子宫内膜癌患者局部复发率约为15%，不予术后VBT将为85%的患者节约各项费用和免去相关副反应。但是，对于15%的复发患者，复发后再治疗所承担的治疗和心理负担、相关副作用将远远大于单纯术后VBT。一项患者意向调查表明，相比于术后观察，更多的患者倾向于术后VBT。目前，PORTEC-4随机临床试验正在进行，旨在根据患者的临床病理、免疫组化、分子标志物等综合因素为高危患者选择术后观察、VBT或者EBRT。

3、IB期G3级、II-IV期：EBRT±VBT±化疗。

IB期G3级通常作为I期中一个单独的亚组考虑，因为该组较其他I期亚组有更高的盆腔复发率、远处转移率以及更低的生存率。由于累及宫颈的病变增加了LVSI和淋巴结转移的风险，病变累及宫颈（II期患者）和不良预后相关。一直以来，专家达成共识，III-IV的患者有更高的盆腔复发率和远处转移率。目前，一些研究正在探寻对于这些高危患者，联合放疗和化疗的疗效。

GOG-249入组了601位I-II期伴高中危因素或高危因素的子宫内膜癌患者，随机分为两组，术后一组予VBT和3周期紫杉醇联合顺铂化疗，一组予单纯EBRT。中位随访时间为53月。两组的3年无复发生存率(RFS)和3年总生存率并没有显著差异，但是VBT+化疗组淋巴结复发率（主要位于盆腔）显著增高，并且急性副反应也较EBRT组更普遍、更严重。该研究作者认为，对于I-II期伴高危因素的患者，盆腔EBRT仍然是标准治疗方案。我们等待GOG-249的最终结果。

PORTEC-3入组了660位患者，包括IA期G3级伴LVSI、IB期G3级、II-III期内膜样腺癌患者和I-III期浆液性腺癌或者透明细胞癌患者。随机分为两组，一组予单纯EBRT，一组予盆腔同期放化疗（同期方案为紫杉醇、卡铂3周疗）和4周期紫杉醇、卡铂辅助治疗。中位随访时间为60.2月。两组的总生存率没有显著差别。但是联合放化疗组的无失败生存率（FFS）显著优于单纯EBRT组（76% vs. 69%, p=0.022）。其中，III期患者从联合放化疗中受益最多，5年无失败生存率为69%，显著优于单纯EBRT组的58%，p=0.03。两组主要的复发位置均位于远处，联合放化疗组22% vs. 单纯EBRT组28%，盆腔复发罕见。在治疗期间和治疗结束后，联合放化疗组的3-4级毒性反应显著高于单纯EBRT组，并且持续有较高的2级神经毒性。该研究作者认为，对于高危子宫内膜癌患者，虽然联合放化疗提高了5年无失败生存率，但并没有提高5年总生存率，需要个体化决定治疗方案。

GOG-258入组了813位III或者IV期（术后肿瘤残留<2cm）的患者，随机分为两组，一组予盆腔同期放化疗（同期方案为紫杉醇、卡铂3周疗）和4周期紫杉醇、卡铂辅助治疗，一组予单纯化疗（6周期紫杉醇和卡铂）。 联合放化疗组并没有因为加入放疗而增加无进展生存时间或者总生存时间。 但是，单纯化疗组的盆腔复发率（7% vs. 3%）和腹主动脉旁淋巴结复发率(21% vs. 10%)均较联合放化疗组显著升高。

综上，对于I-II期伴高危因素的患者（G3级伴深肌层浸润和/或脉管癌栓，预后不良病理类型，预后不良分子分型），盆腔EBRT依旧是标准治疗方案。手术可以让医生甄别出那些可能从EBRT获益的淋巴结阳性患者，如果术后提示盆腔淋巴结阴性，那么从EBRT的获益减小。对于III期患者，化疗联合放疗目前看来似乎是最有效的增加无复发生存率的治疗方案，但该方案并没有提高5年总生存率，所以需要个体化决定治疗方案。IVB期患者以化疗为主，有时考虑用盆腔EBRT局部控制肿瘤或者治疗阴道流血、局部肿瘤压迫引起的疼痛、淋巴结转移导致的下肢水肿等。短程放疗可姑息性治疗脑或骨转移。

4、预后不良的病理类型：浆液性和透明细胞性子宫内膜癌分别占子宫内膜癌的10%和5%。两者因侵袭性强、易远处转移，故预后差。因为这两种病理类型很少见，所以缺乏大规模随机对照研究。目前主要治疗方式为手术+EBRT±VBT±化疗。

5、以下分别为2019年第5版NCCN指南（表3）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）专家共识（表4）、关于术后辅助放疗的推荐。

（二）辅助性放疗方式

1、术后腔内照射：主要用于阴道残端和阴道上段的照射。可以单独使用，也可以作为体外照射后的推量治疗。推荐在阴道残端愈合后尽快开始术后腔内照射，通常开始的时间为术后6-8周，最好不要超过12周。照射范围通常为阴道上1/2或阴道上段3-5厘米。照射长度通常不超过阴道的2/3，如果有广泛的LVSI或者切缘阳性时，可酌情增加照射长度。剂量参考点为阴道表面或阴道黏膜下0.5cm。如果单独使用，通常予阴道表面6Gy*5F或者予阴道表面黏膜下0.5cm 7Gy*3F；如果联合盆腔外照射，通常予阴道黏膜(4-6Gy)*(2-3)次。

2、术后外照射

术后外照射的临床靶区（CTV）照射范围包括髂总下段、髂外、髂内、闭孔、骶前和髂总上段（如果病灶累及宫颈或者淋巴结阳性）淋巴结引流区以及宫旁、阴道上1/2部分。部分患者还需要包括腹主动脉旁淋巴结引流区，上界位于肾静脉上1-2cm。由于摆位误差、器官运动等原因，计划靶区(PTV)需要在临床靶区的基础上外扩一定的边界。如果有镜下病灶，处方剂量为45-50Gy，每日分割剂量为1.8-2Gy；如果有肉眼残留病灶或者切缘阳性，需推量至60-70Gy。理想状态下，在术中会放置银夹标记这些危险区域。

(3)放疗副反应

子宫内膜癌放疗的副反应受到广泛关注，副反应发生率、严重程度和放疗的照射范围、处方剂量、分割模式、放疗技术等有关，和患者自身相关的危险因素包括之前做过腹部手术、年轻、体重偏低、肥胖、高血压、炎性肠病或者其它盆腔炎症等。常见的并发症为腹泻、直肠炎、尿频尿痛、阴道狭窄等。其中，运用EBRT与小肠的并发症相关，运用VBT则会增加阴道和直肠的副反应，比如纤维化、狭窄、溃疡和瘘道等。EBRT联合VBT的副作用率高于单纯EBRT。如果术中进行了全面的淋巴结清扫，也会增加术后EBRT的副作用率。报道表明，TAH-BSO术后联合EBRT或者EBRT+VBT或者单纯VBT，发生严重并发症的概率分别为2%-6%、4%-13%、0-7%（和剂量相关）。如果TAH-BSO+淋巴结清扫联合术后EBRT，严重并发症的概率则上升为7%-18%。另外，患者在放疗后容易因阴道狭窄而影响性功能。可以让患者在放疗结束后2-4周开始使用阴道扩张器来预防或者治疗阴道狭窄。

主编评语·曹新平教授

本文详细阐述了子宫内膜癌的放射治疗，特别是术后放疗。比较了欧洲、美国、中国术后放疗指征的差别，不仅没有统一，而且区别比较大。因此，子宫内膜癌术后放疗指征的确定和统一是目前迫切需要解决的问题，希望同道们多参与这方面的临床实验，拿出确定的证据，指导临床治疗。

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