搞清楚了！肠道中这种细菌，竟会促进肿瘤？！

近年来，肠道菌群相关研究发展迅速，约90%的疾病都被报道与肠道菌群相关，基于肠道菌群的临床诊断和疾病治疗方案也得到越来越广泛的应用。

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。过去十年，多种新型药物的引入延长了大多数MM患者的生存期，但MM在大多数情况下仍无法治愈，患者肠道菌群与该肿瘤发展之间的关系也尚不明确。

上周，Microbiome 杂志刊发了一篇文章，研究者选择了19例新诊断的MM患者及18例性别与年龄相匹配的健康对照组（HCs），通过对粪便样本和宿主血清样本进行宏基因组与代谢组测序研究，搞清楚了，原来是肠道菌群中的氮循环细菌通过特定的代谢路径促进了MM的发展。

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常规分析，发现患者肠道菌群物种多样性概貌

研究团队对两组样本的肠道菌群进行分析，发现其中主要包含拟杆菌门（Bacteroidetes，74%）、厚壁菌门（Firmicutes，14%）、变形杆菌门（Proteobacteria, 9%）和放线菌门(Actinobacteria, 2%)这4门细菌，它们在2组样本菌群中的占比均高达99%。多样性分析结果还显示，MM组有更高的物种丰度，种和属水平上物种多样性均高于HCs组，这与此前结直肠癌和肝癌患者微生物多样性特征相关报道一致，说明细菌多样性更高，并不一定预示肠道菌群更健康。

图1 MM组和HCs组肠道菌群特征及细菌多样性

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物种差异比较分析，发现氮循环细菌富集线索

研究团队通过物种差异比较分析，发现2组样本显著富集的微生物有较大差别。HCs组有16个显著富集物种，其中有3种梭菌属菌种有助于生成短链脂肪酸，在肠道健康中发挥着重要作用。MM组有20个显著富集物种，其中有11个是肠杆菌科或链球菌科的条件致病菌。以往研究显示，病情越重，这些条件致病菌的丰度越高。研究团队还发现，MM组富集了多种氮循环细菌，如Citrobacter freundii, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Streptococcus sp.，这些氮循环细菌又会有什么特殊之处呢？

图2 MM组和HCs组物种差异

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氮循环细菌富集，对MM患者代谢有什么影响？

以往研究表明，限制哺乳动物大肠中氮的含量可以调节肠道微生物群落结构。该项研究发现，MM组富集的氮循环细菌能促进MM组中尿素水解及合成谷氨酰胺。而与HCs组受试者相比，MM组血清中检测到的尿素明显更多，NH4+却更少。研究团队据此推断，最初在MM受试者的血清中积累的尿素可能最终进入肠道，导致氮循环细菌在肠道中富集，促进尿素水解及谷氨酰胺合成。这会不会是促进MM进展的关键原因？

图3 MM组细菌功能变化

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验证！氮循环细菌促进MM进展得到实锤

为验证微生物与宿主相互作用对MM进展的影响，研究团队进行了小鼠粪便移植（FMT）实验。结果发现，接受MM患者粪便菌群的小鼠MM肿瘤进展明显加快。进一步实验表明，通过管饲法喂食典型的氮循环细菌——肺炎克雷伯氏菌，可促进小鼠体内MM的进展。而喂食 glnA 突变导致L-谷氨酰胺合成功能缺失的肺炎克雷伯菌，或者用缺乏谷氨酰胺的饮食喂养小鼠，MM的进展都会减缓。以上实验证实，MM肿瘤进程与氮循环细菌的L-谷氨酰胺合成功能有关。

图4 小鼠FMT实验

总的来说，该项研究通过宏基因组和代谢组联合分析，揭示了改变肠道微生物组在加速MM恶性进展方面的新功能，为未来有望通过干预患者肠道菌群治疗MM提供了新的理论依据。

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