COVID-19系统性综述：新冠病毒免疫信号通路与治疗对策

5月29日，意大利帕维亚大学药学院Cristina Lanni团队在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表系统性综述，从病毒与宿主互作、免疫系统、细胞因子、肠道微生物及其信号通路等角度深入全面讨论了SARS-CoV-2感染对人体的影响，指出了可能的分子机制，对后续的基础研究和临床治疗有重要的参考价值。

标题

• 简介

新冠病毒的免疫学防治已成为当前研究的焦点，病毒感染过程中快速协调的免疫应答是应对病毒的第一道防线，然而天然与适应性免疫间的紊乱又导致局部组织病变和系统性炎症，特别是“细胞因子风暴”的产生。尽管目前已有针对细胞因子风暴的有效措施，对于SARS-CoV-2感染触发的免疫信号通路的了解还很有限，深入研究信号通路与关键分子才能认识病毒感染宿主的生物学过程并提供合理的临床治疗方案。

• 病毒与宿主互作

之前的研究已揭示SARS-CoV-2感染的第一步是通过血管紧张素转换酶2(ACE2)受体入侵。值得注意的是，ACE2不止在肺部表达，病毒能够扩散到其他ACE2高表达的组织如口腔黏膜，胃肠道，肾脏，心脏，血管等。研究者发现甲磺酸卡莫司他能够阻断病毒入侵，从而证实细胞宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）在病毒入侵中的作用。TMPRSS2在刺突蛋白S1/S2和S2'处切割，启动S蛋白构象改变，膜融合或内吞进入细胞。这些都为靶向设计药物治疗SARS-CoV-2如ACE2、TMPRSS2抑制剂提供了思路，但是病毒侵染的细节信息以及潜在的生物学靶标仍有待进一步探究。

• 免疫系统病理学

病毒一旦入侵后，就会大量复制造成组织损伤，而多数COVID-19患者表现无症状或轻中度症状，大约15%进展为严重的肺炎甚至急性呼吸窘迫综合征，脓毒性休克和多器官衰竭。SARS和MERS患者则有一定临床差异，主要表现发热、乏力、呼吸道症状。SARS-CoV-2感染能够激活天然和适应性免疫，但一些病例中却表现过度的炎症反应，这很可能诱发免疫病理，造成急性肺损伤和呼吸窘迫综合征。重症患者循环B、T、NK细胞减少，单核细胞、嗜酸性/嗜碱性粒细胞也减少，中性粒细胞比例则显著提高，血清中含有高水平促炎因子（包括白介素、趋化因子、集落刺激因子、肿瘤坏死因子）及c反应蛋白、降钙素原等，这些与患者的高死亡率、不良预后直接相关，暗示了免疫反应在病程发展中的作用。SARS-CoV-2可以影响淋巴细胞的数量和平衡调节宿主适应性免疫，病毒感染导致辅助性T细胞、抑制性T细胞明显减少，初始T细胞则增多，这也促进了炎症的发展。而且记忆T细胞也随之减少，可能意味着存在复发风险。单细胞RNA测序揭示了B细胞群落发生显著改变，浆细胞显著增加，产生大量SARS-CoV-2特异性抗体，九成患者在20天左右后抗体滴度达到饱和。已有研究表明MERS、SARS可以抑制干扰素介导天然免疫，实现免疫逃逸，同时感染巨噬细胞、T细胞，诱导免疫反应延迟并促进炎症发展，尽管缺乏实验证据，但推测新冠病毒也可能通过类似的机制初期免疫逃逸，后续通过结合其他细胞受体，感染免疫细胞，诱导淋巴细胞死亡从而重塑宿主免疫系统。

• 细胞因子风暴

除了病毒直接调节免疫系统，细胞因子风暴在COVID-19病理发展中起到了关键作用。COVID-19细胞因子风暴类似于细胞因子释放综合征和继发性噬血细胞综合征的临床表现，导致血管通透性改变，血浆渗漏以及弥漫性血管凝结，直接危及生命。血浆中的15种细胞因子作为COVID-19生物标志物在重症患者、普通患者及正常人中有明显差异。现有的靶向细胞因子药物可能为COVID-19的治疗提供很大帮助。

• 肠道微生物

宿主和环境因素导致肠道微生物紊乱，可能诱使正常人易感新冠，瘤胃球菌属、布劳特氏菌属、乳酸菌属等核心微生物丰度与炎性因子呈正相关，代谢组学进一步揭示了氨基酸代谢通路与机体炎症的关系，因此肠道微生物可能通过分泌代谢物诱导个体易感新冠，该过程可以作为潜在的治疗靶标。

• 信号通路

新冠病毒RNA一旦进入细胞内，核酸分子就会被病原模式识别受体，包括内体受体TLR3、TLR7/8，胞浆受体RIG-I/MAD5。天然识别受体激活单核细胞等，进而诱导抗病毒应答和细胞因子产生，激活干扰素、NF-kB、JAK/STAT信号通路。鉴于SARS-CoV-2和SARS的相似性，可能具有相似的细胞内信号通路，因此可以针对这些过程深入探究其分子机制，靶向细胞内分子而非病毒本身，可以有效减弱对病毒的选择压，即使对突变病毒也同样有效。靶向特定信号分子的老药新用可能是候选的治疗药物。

新冠病毒免疫信号通路与靶向药物

NF-kB/TNF-α通路：NF-kB一方面能够激活下游抗病分子与免疫细胞，另一方面组成型表达促进病理性炎症。SARS感染中高水平NF-KB与肺部免疫病理有关，重组S蛋白也能够激活NF-kB信号通路，诱导IL-6、TNF-α表达。动物模型显示老年个体NF-kB活化水平更高，而抑制NF-KB表达可能保护肺部，改善存活率，但是NF-KB抑制剂也会干扰天然免疫抗病通路。相比之下，靶向抑制NF-kB下游的TNF-α具有更小的副作用。而且SARS病毒进入细胞过程中，促进TNF-α转换酶依赖的ACE2受体脱落，因此TNF-α抑制剂具有抑制炎症和抗病毒的双重疗效，仅增加细菌真菌感染风险。事实上，TNF-α单抗在治疗自身免疫病方面已取得成效，有望应用于COVID-19治疗，抑制炎症因子的过度释放。

IL-6/JAK/STAT通路：JAK/STAT信号通路是重要的干扰素刺激下游分子，向胞内转导细胞因子等信号，IL-6是JAK/STAT通路重要的激活剂之一，通过gp130受体激活STAT分子，促进细胞因子表达形成正反馈。COVID-19患者中IL-6水平较高，JAK信号通路高度活化，且可作用于不同靶器官，造成相应损伤。此外，IL-6能够与血管紧张素II构成正反馈环路，这一过程受ACE2的抑制，而SARS-CoV-2感染能够促进ACE2下调，加剧IL-6-AngII环路高表达。总体而言，SARS-CoV-2能够通过直接或间接的方式诱导IL-6介导的炎症发生。ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂尽管能够抑制该环路，但同时也促进ACE2表达，可能增加新冠感染风险，因此高危人群使用需要谨慎。IL-6抑制剂、JAK抑制剂目前都已开展临床试验，评估在COVID-19治疗中的有效性。

鞘氨醇-1-磷酸受体通路：鞘氨醇-1-磷酸作为第二信使，介导免疫细胞功能、炎症发生与组织病变。H1N1流感中S1P能够抑制炎性因子，促进病症缓解。SP1激动剂等靶向SP1通路的药物也具有良好的临床治疗前景。

新冠病毒诱导炎症可能机制

该文章系统全面地分析了新冠病毒对机体免疫的影响，指出了目前新冠病毒研究的空缺，并提出了合理的假设，有待后续实验的深入探讨，也为目前的疫苗和药物研制提供了新的思考。

编辑：Reynard Fox（原创）

审阅：Tony

素材来源：Nature

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-0191-1

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