夏海宁 | 病原体入侵——人体免疫系统如何应对？

作者 夏海宁 责编 许嘉芩 刘愈

人体中的病毒数量惊人，有380万亿之多，细菌数量也有38万亿之多，说明在数亿年的进化史中人类和病毒、细菌等病原体从来就是一个共容、共生关系。这些曾经侵入过人类祖先机体的病原体都在人体中存活下来并同人类共同演化着。尽管自然界的细菌和病毒极多，但神奇的是在绝大多数情形下，自然演化赋予人类的免疫机制就能有效对付它们，而无需借助药物。

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什么是人体免疫系统？

顾名思义，免疫系统就是能够让人体免遭瘟疫伤害的保护系统，这里瘟疫指的就是各种试图侵入人体的病原体。所谓病原体（Pathogen）指的是任何可以产生疾病的东西，它可以是生物，也可以是非生物，如病毒、细菌、真菌、寄生虫、重金属、各种化学毒素、霾害和污染等。

免疫系统中有各式各样能够抵御和消灭病原体的细胞和蛋白，它们各具功能，并通过协同作战，能有效抵御大部分有害微生物对人体的侵犯。（图1）

Figure 1 人体免疫系统

人体免疫系统有两大部分，一个是天生免疫系统，第二个是后天免疫系统。（图2）

先天免疫（innate immunity）也叫非特异性免疫（non-specific），意思是说它并不针对具体病毒进行响应，而是可以做出广普性响应，对任何种类的入侵病原体都采用相同的方式进行应对。这是人体在遭受病原体侵犯时的一种快速本能反应。它无需从人体的其它部位调动资源，而是在受感染部位利用本地资源立即响应。

后天免疫（acquired immunity）也叫特异性免疫（Specific），意思是针对不同的病原体制造和选择不同的武器来对付这些入侵者。后天免疫系统中涉及两种免疫细胞，即B细胞和T细胞，平时它们并不呆在被感染部位，而是呆在淋巴结等部位处于备战状态。它们一旦被启动，就会对特定病原体产生特异性的免疫响应。后天免疫系统的响应比先天免疫系统的响应要慢，要等大约一周时间才能产生，特别是遇见陌生的病原体。

Figure 2 人体免疫系统

免疫系统的另外一个部分叫补体系统（complement system），它其实也是先天免疫系统的一部分，但具有很不同的免疫杀敌机制。和天生免疫系统一样，它也有着非常古老的进化历史，它的出现比后天免疫系统的形成早了大约600-700万年。这个后面再介绍。

为了保护人体免受各种病原体的侵犯，人体的免疫系统设有三道防线。每一层防线有其不同的免疫功能，当第一层防线被攻破时，下一层防线就开始启动。免疫系统的第一层防线是所谓障碍层（Barrier Immunity），第二层是天生免疫系统，第三层是后天免疫系统。（图3）

Figure3 免疫系统的三道防线

第一层防线中最重要的当然就是皮肤（见图3）。皮肤是人体最大的器官，总面积有1.73平方米，覆盖了人体全身。显然，皮肤是个物理屏障，它可以阻挡大部分细菌或病毒等进入人体。皮肤还可以直接通过脱皮将病原体甩掉，这个保护功能被称为上皮脱落功能（desquamation）。当皮肤有伤口时，病原体就特别容易侵入人体（图4）。

Figure 4 免疫系统的物理屏障

除此之外，还有别的物理障碍，如由呼吸道、肠胃道和生殖泌尿系统构成的所谓黏膜层（Mucosa）。

皮肤同时还是个化学屏障和生物屏障，它不仅会产生抗微生物蛋白来杀死来犯的病原体，而且还带有某种免疫细胞来阻挡微生物进入人体。例如胃里的盐酸（HCL）、汗腺和泪腺中的溶菌酶（Lysozyme）以及阴道内的乳酸等。

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先天（非特异）免疫系统

如果人体的第一道防线被突破，就轮到第二道防线来防卫了，即人体的天生免疫系统该启动了。天生免疫系统这时会做三件事：（图5）

Figure 5 初始免疫响应

第一件事是巨噬细胞（macrophage）一旦发现有病原体入侵，它马上开始启动天生免疫系统。巨噬细胞属于一种人体组织中的白细胞，源自骨髓中的一种叫单核细胞（monocyte ）的前体细胞。这是个很忙很勤劳的士兵，它既参与非特异性防卫也参与和特异性防卫。它不仅直接杀敌（如吞噬消化病原体），而且还负责战场清理（死亡细胞、细胞残片等）。更重要的是，它能够迅速激活淋巴细胞或其他免疫细胞，启动和调动特异免疫系统参与防御。

第二件事是树状细胞（Dendritic Cell）也立马投入作战。它有点像免疫系统的侦察兵和信使，它的任务是从病原体上找到抗原，搞清楚这到底是什么病原体来犯。抗原（Antigen）指所有能诱导人体发生免疫响应的物质，人的免疫系统就是靠鉴定病原体上的抗原的类型来了解病原体的类型的，因为病原体和抗原之间有着某种对应关系。找到抗原后，树状细胞就通过血液游到淋巴系统去寻找并激活特异免疫系统的T细胞或B细胞。（这两种细胞后面再介绍）

第三件事是病原体通过古典通路（Classic Pathway）、凝集素通路（Lectin Pathway）和旁路通路（Alternative Pathway） 直接激活补体系统（Complement System），这个后面再介绍。

先让我们来看看先天免疫系统如何在受感染本地对病原体做出迅速响应。（图6）

Figure6 先天免疫系统的巨噬细胞响应

最早的免疫响应从巨噬细胞开始。巨噬细胞能够通过病原体特有的分子模式（Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs）来识别病原体种类。

PAMP这个概念比较复杂，你了解一点就够了，即PAMP中有个很小的部分叫抗原（Antigen），这是由氨基酸或核酸组成的特殊序列，和病原体有一一对应关系，巨噬细胞可以用不同的受体（Receptor）来识别这个抗原，例如用它的Toll样受体来识别。（顺便说一下，这个Toll受体是免疫系统进化过程中最早出现因而也是最保守的部分，被称作原始模式识别受体）。

上面说过，巨噬细胞的第一个职能是直接杀敌。它的杀敌手段就是将病原体吃掉和消化掉。专业术语上把这种具有吞食功能的细胞称为吞噬细胞（Phagocyte），而这个功能本身就叫吞噬功能（Phagocytosis）。除了巨噬细胞具有吞噬功能外，中性细胞（Neutrophil）也有这种功能。

吞噬是这样进行的：一旦这些吞噬细胞发现病原体之后，它们就开始用自己的细胞膜包裹病原体并将其吸入内部的吞噬体（Phagosome）中，很像蛇吞食的过程。（图7）

Figure 7 细胞吞噬功能

一旦将病原体包裹在吞噬体内后，吞噬体开始与外围的溶酶体（Lysosome）进行融合产生消化酶将病原体分解并摧毁，然后将病原体的碎片处理成无害的垃圾。

如果巨噬细胞自己就可以对付病原体，那么它们将病原体消灭后也就完成任务了。但是如果病原体数量众多或类型很不清，那么巨噬细胞自己就无法对付了，这时它就会发出求援信号调动体内其它免疫资源。这个求援信号就是所谓细胞因子（Cytokines）。细胞因子是一种信号蛋白，是一种本地产生的激素，发出本地被感染的警报信号，其直接结果就是启动炎症反应。（图8）

千万不要被炎症反应几个字吓着。炎性反应其实是先天免疫系统为移除有害刺激或病原体并促进修复的一种保护措施。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应。有炎症反应说明你的免疫功能还处于正常工作状态，如果没有炎症反应你倒是应该感到着急。炎症部位出现的红肿发热等都是正常的，因为这里是战场，红肿说明血液在调动免疫细胞工作紧张，发热是为了给病原体制造不利的高温生存环境。

Figure 8 细胞因子和炎症反应

细胞因子最重要的作用之一，就是调动和激活免疫系统的其他细胞，例如巨噬细胞、单核细胞（Monocyte）和中性粒细胞（Neutrophil），其中单核细胞是巨噬细胞的前体细胞（precursor cell），意思是说巨噬细胞产生于单核细胞。这些单核细胞平时在血管中自由流动，但一旦被激活进入人体组织后就变成了巨噬细胞，并具有巨噬细胞所有的功能，相当于被征兵入伍了。

中性粒细胞是另一种吞噬细胞，它平常在血液中自由游动，一旦有病原体入侵时便会进入组织参加作战。

虽然巨噬细胞和中性细胞都是吞噬细胞，但两者还是有区别的。巨噬细胞不仅吞噬病原体，它同时也是所谓“抗原呈现细胞”（Antigen Presenting Cell），意思是能携带抗原信息传递给T细胞，从而启动特异性免疫机制。中性粒细胞的细胞内含有杀毒颗粒，通过释放这些颗粒达到杀毒的目的。中性粒细胞的数量要比巨噬细胞多得多，从吞噬上说作用更大。另外，巨噬细胞在血液里时不叫巨噬细胞，而是叫单核细胞，进入组织后才叫巨噬细胞，而中性粒细胞总是在血液中起作用。

炎症反应涉及一系列与病原体作战的过程，包括：

血管舒张(Vasodilation)，这相当于拓宽道路，让血液流动畅通

增加血管通透性（Vascular Permeability），这相当于减小血液流出血管的阻力

激活肥大细胞（Mast Cell），这为的是释放更多的细胞因子来调动更多免疫细胞

和细胞脱粒（degranulation），这是将杀毒粒子从细胞的囊泡中释放出来，这是中性粒细胞和肥大细胞的杀毒方式

激活凝血系统 （Clotting System），这是因为人体的自然抗凝机制会阻碍细胞因子水平，使得信息无法传递

激活激肽系统（Kinin System）这个也和凝血系统有关，目的也是加强炎症反应

面临外敌入侵时，人体需要调动各种资源来抵御外敌，但如何调动资源？调动资源靠信息传递，所以信息如何传递最为关键。免疫系统的信息传递是靠细胞因子来完成的。炎症会刺激巨噬细胞和中性细胞分泌更多的细胞因子，具体而言就是产生各种类型的白介素（或白细胞介素Interleukins），每一种都有其特殊功能。

白介素是一种信号分子，它最早发现在白细胞中表达作为细胞间信号传递的手段，不过白介素还可以由多种细胞产生。免疫系统的功能是否正常发挥，在很大程度上依赖于白介素，如果白介素出现缺陷或不足往往会导致自体免疫性疾病或免疫缺陷。由炎症刺激细胞因子的产生是急性阶段的免疫响应，它会触发人体系统性的各种免疫响应。（图10）

Figure 9 急性阶段的免疫响应和白介素

白介素-1将信号传入大脑，让大脑发出发烧指令，因为大多数的病原体对高温都难以忍受。同时还会造成胃口下降和昏睡现象，其目的是让病人能够保存体力与病原体作战。

白介素-6将信号传入肝脏，让它产生一种叫调理素（Opsonins）的急性期蛋白，目的是要激活补体系统。这个我们下面再介绍。

白介素-8的作用是调动和激活更多的中性细胞，记得前面讲过，吞噬病原体主要就靠中性粒细胞。

白介素1和12能够激活一种被称为自然杀手细胞（Natural Killer Cells）。这是淋巴细胞的一种，具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的功能。之所以说“自然”，是因为这个杀手细胞也是一种非特异杀手，并不管抗体的类型。

图9中心位置有TNF字样和四个朝右的小箭头。这就是所谓肿瘤坏死因子α（TNF-α），又称恶液质素，这也是一种细胞因子。它是由巨噬细胞和自然杀手细胞产生的，它并不单独起作用，但可以和其它几种细胞因子（如这里提到的几种白介素）协同作用，起到加强免疫细胞功能的作用。它是一种内源性致热原，能够促使发热引起细胞凋亡和引发炎症，阻止肿瘤发生和病毒复制。

上面提到调理素（Opsonins）这里需要多说几句，因为它在免疫系统中扮演着重要作用。调理素是一种复杂的分子团，它会粘粘在病原体上，让巨噬细胞和中性细胞容易识别和吞噬病原体。它的作用有点像个叉子，它一头插入病原体内，另一头附着在巨噬细胞上，让巨噬细胞用这把叉子吃掉病原体（图10）。

作为调理素的一个例子，你可能听说过C-反应蛋白（C reactive protein，CRP），它是由肝脏产生的，对白介素-6有响应。我们常用CRP作为炎症指标，用来量度体内的炎症程度和身体被感染的指标。C-反应蛋白会结合在死亡细胞或微生物外膜上的磷酸胆碱（phosphocholine）上，以激活补体系统（Complement System）。当体内有急性炎症、细菌感染、组织的损伤时，C-反应蛋白在数小时内出现，而疾病治愈后又很快就消失。

Figure10 调理素的作用

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补体系统

自然免疫系统还有一个重要的部分，就是所谓补体系统（Complement system）。为什么叫补体系统？是因为该物质在免疫溶血反应及溶菌反应中是必不可少的。补体系统是一种古老的宿主防御系统，它的生物起源可以追溯至10亿年前。

补体系统由一系列从C1到C9的血浆蛋白和膜调节蛋白组成。一旦补体系统被抗原和抗体所激活，这些蛋白就开始一个接一个被激活和产生了，形成了一个所谓补体瀑布（Complement Cascade），也称级联反应，这其实是一个酶反应链。（图11）

有三种方式触发补体系统，

经典途径（Classic Pathway）被特异免疫系统中的抗体IgG和抗原的复合体所触发；

旁路途径（Alternative Pathway）由病原体直接触发，比如被细胞的内毒素所触发；

凝集素途径（Kinin Pathway）有一种从肝脏中产生的叫“甘露糖结合凝集素”（Mannose Binding Lectin， MBL）所触发。

Figure11 补体系统的酶级联反应

这个酶催化反应中产生的各种产物具有很重要的免疫功能，它们可以有四种方式杀敌：

第一，酶化级联中产生的C3b可以激活中性粒细胞和巨噬细胞，直接吞噬病原体。

第二，可以通过细胞溶菌（Lysis）方式，级联反应产生的C5b, C6, C7, C8和C9蛋白合在一起形成所谓膜攻击复合体（MAC，Membrane Attack Complex），它能攻击被感染细胞的细胞膜，使其破裂而导致细胞死亡。

第三，可以通过化学趋性（Chemotaxis）方式杀敌，C5a可以将巨噬细胞和中心粒细胞吸引到抗原出现的位置将它们吞噬。

最后，还可以通过C3a, C4a和C5a激活肥大细胞（Mast Cells）和嗜碱细胞（Basophils）的方式杀敌。这两种细胞一旦被激活后就会释放大量神经递质5 -羟色胺（Serotonin）和组胺（Histamine），二者均可刺激更多炎症反应。

补体系统的这四种杀敌方式可以用图12归纳如下：

Figure 12 补体系统的免疫功能

04 后天（特异）免疫系统

人体免疫系统的第三道防线就是后天免疫系统（特异免疫系统）了。特异免疫系统中有二个主要角色，一个是B细胞，另一个是T细胞。

每个病原体都有某种特殊的分子结构与其相对应，这些分子结构被称为抗原（Antigens）。每个T细胞都有某种受体与特定的抗原对应。B细胞自身的细胞膜上就带有抗体，这些抗体与抗原也有一一特异对应关系。因为针对每个抗原都存在特异的T细胞和B细胞，所以这两种细胞的数量惊人，人体中T细胞的数量从2500万到10亿不等，而B细胞更是达到100亿之多。（图13）

Figure 13 T细胞和B细胞

B细胞和T细胞都是白血球细胞，均产生于淋巴细胞（Lymphocyte）。它们可以在血液中自由游动，但大部分时间聚集在淋巴结中和粘膜相关的淋巴组织中。你可以把这些淋巴结和淋巴组织想象为兵营，里面驻扎着大量特种兵，随时准备被召唤上前线杀敌。这些细胞受过特殊训练，专门对付特种敌人。（图114）

Figure 14 淋巴系统中的B细胞和T细胞

B细胞的主要功能是识别抗原，它们主要聚集在淋巴结和脾中。B细胞的表面有特殊的受体，可以识别响应的抗原。

一旦抗原被识别后，B细胞就会将其内吞（Endocytosis）并将其分解为碎片。

接着B细胞会将这些碎片呈现在它的表面的MHC-II分子（Major Histocompatibility Complex主要组织相容性复合体）上，其目的是为了让一种在表面带有CD4蛋白的的淋巴细胞（即辅助T细胞， Th Cell）能够通过MHC-II识别该病原体的类型，从而可以释放淋巴因子来让B细胞通过有丝分裂来大量克隆自己。

同时，B细胞还会分化出浆细胞（Plasma Cell），也称为效应B细胞（Effector B Cells）它的作用是大量产生各种抗体，如我们常说的免疫球蛋白IgM和IgG等。除了效应B细胞外，B细胞还会分化出记忆B细胞，能够让B细胞再次遇到同样的病原体时能够快速响应和快速复制自己。（图15）

Figure 15 B细胞的扩增过程

T细胞的产生过程和B细胞的产生很类似。除了上面提到的辅助T细胞CD4外，还有毒性T细胞CD8（即带有CD8蛋白的T细胞，当细胞被感染时，细胞内含有病毒的DNA或mRNA，让它们能够产生病毒的蛋白或肽。（图16）

要知道，所有带有细胞核的细胞（即真核细胞）都会在表面通过MHC-I分子来呈现，同样，被病毒感染的细胞也可以将其特点呈现在表面的MHC-I上。这样，T细胞的受体就能够发现这些被感染细胞上的肽有异样，发现这是个入侵者。

T细胞这时就会去和该感染细胞结合，分泌出细胞毒素穿孔素（Perforin）或颗粒溶素（Granulysin），让受感染细胞进入凋亡程序（Apoptosis）。

还有一种记忆T细胞，这种细胞能够让T细胞再次遇到同样的病原体时能够快速响应和快速复制自己。

Figure 16 T细胞的分化

我们来看看当人体被某种病原体感染时会发生什么。这时体内与该种病原体相对应的T细胞和B细胞理当收到警报，可是它们平时只聚集在淋巴组织中（如在淋巴结中），但被感染的位置却在不同位置，这时，就需要树状细胞出场了。树状细胞是个信使细胞，它在感染部位获取了抗原的信息后就将其呈现在自己的细胞表面，然后顺着血管游到淋巴结组织那里。（图17）

进入淋巴结后，所有的T细胞和B细胞就开始和树状细胞膜表面的抗原呈现进行配对，看看有没有那种B细胞记得这个抗原。一旦T和B细胞找到了与其对应的抗原，它们就被激活了。

Figure 17 树状细胞和T细胞和B细胞的特异化

具体步骤如下：（图18）

第一步是树状细胞将其人类白血球（HCL, Human Leukocyte Antigen）抗原Ⅱ类（Ⅱ类主要是定位于巨噬细胞和B淋巴细胞表面的糖蛋白）的分子呈现在带CD4蛋白的细胞上，由它生出若干种辅助型T细胞（也称Th细胞，是白细胞的一种，它的表面有抗原受体，可以辨识抗原呈现细胞的MHC-II类分子呈现的抗原片段）。

Th细胞首先在它们的HLA-1型分子上呈现这些抗原，以便被CD8细胞所识别。与此同时，这些Th细胞还会产生细胞因子去帮助CD8细胞进一步分化和繁殖成可以毒杀病原体的各种T细胞。

第二，这些Th细胞还会释放细胞因子去刺激B细胞分化和繁殖成两种细胞，一个是浆细胞，它们能够产生大量的抗体；另一个是记忆B细胞，成为免疫系统的记忆库，以便在未来身体受到感染时能够迅速识别该种病原体并调动相应和特异的T细胞。

第三，Th细胞还可以游走到感染部位，分泌细胞因子来调动单核细胞和巨噬细胞到被感染部位，让巨噬细胞启动炎症反应并开始吞噬病原体。

Figure 18 特异免疫响应

上面提到毒性T细胞，它的功能是杀死被病原体感染过的细胞，比如被病毒感染的细胞。为了做到这一点，毒性T细胞需要用自己的受体附着在被感染的细胞上用HLA-I型分子呈现的相关抗原蛋白上。（图19）

Figure 19 毒性T细胞的产生

T细胞受体与受感染细胞的抗原蛋白结合之后，有两种杀死感染细胞的办法：

一个叫颗粒胞吐（Granule Exocytosis），也就通过向被感染细胞喷洒溶解酶来溶解其细胞膜，使得细胞裂解（Cell Lysis）后死亡。（图20）

Figure 20 颗粒胞吐

另一个办法是激活Fas膜分子（Fas Molecule），这像是一个自毁开关，它一旦被激活，就会让受感染细胞进入凋亡（Apoptosis）。

Figure 21 细胞凋亡

浆细胞（Plasma Cell）和抗体在特异免疫系统中扮演着重要的角色。浆细胞是一种特异化的B细胞，变成了一个可以产生抗体的细胞。它们的工作就是产生及大量与特定抗原相匹配的特异抗体蛋白。

Figure 22 浆细胞

05 抗体

抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，种类有多种，均是B细胞产生的，具体来说就是B细胞分化出的浆细胞（Plasma Cell）产生的。它的作用就是抵御病原体的侵入，帮助人体的免疫系统消灭病原体。

对于单体（Monomer）抗体来说，它的形状象个大写的英文字母Y，其上部是可变部分（fab区），用来对应各种特异的抗原，下部是固定部分（Fc区），可以被免疫系统中的许多细胞识别。各个部分由二硫键所连接。（图18）

Figure 23 抗体结构及其功能

从形态上看，除了Y型的单体抗体（如IgE，IgD和IgG）外，还有五聚体抗体（5个Y组合体，Pentamer Antibody），如抗体IgM和二聚体抗体（2个Y组合体，Dimer Antibody），如抗体IgA。（图23）

抗体有两种物理形态，一种是从细胞分泌到血浆中的可溶解物形态，另一种是依附于B细胞表面的膜结合形态。人类B细胞表面所拥有抗体的典型数量为5万至10万左右。

抗体看上去都很相似，然而在Y形分叉的两个顶端有个小区域（抗原结合位）会发生非常丰富的变化。这是一个高变区，上面的细微变化可达百万种以上。

每个特定的变化都可以让该抗体和某一特定的抗原结合，这就是所谓特异免疫的含义。这种极丰富的变化能力，使得免疫系统可以应对变化多端的各种抗原。

对于胎生哺乳类动物，存在5种种型，分别是IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，其中前面的"Ig"代表免疫球蛋白（Immunoglobulin）我们常说的抗体有两种，即IgM和IgG。

Figure 24 抗体的不同形式

抗体与细胞膜结合后所形成的复合体就是前面所说的B细胞受体（B Cell Receptor，BCR），它只存在于B细胞的细胞膜表面，是激活B细胞以及后续分化的重要结构。

这些抗体蛋白一旦遇见与其匹配的抗原就会附着上去，它们消灭病原体的方式有以下几种：

它们能够与入侵的毒素结合并将其中和，这时它们自己就是抗原；

它们能够与入侵病毒或细菌的受体结合，阻止它们发生作用；例如可以让病毒失去识别它们想要侵犯的细胞的能力，以此阻止了病毒感染；

他们能够与入侵的病原体结合，将病原体结成一团，以此阻止病原体的扩散。这就是所谓的抗体的胶合功能（Agglutination）；

因为巨噬细胞和中性细胞的受体过于简单，往往无法识别入侵病原体，这时抗体可以作为调理素（Opsonins）发挥作用，高度特异地识别来犯病原体。它们和病原体结合之后，巨噬细胞和中性细胞就具有识别以及消灭病原体的能力了。

当人体被某种病原体（如新冠病毒）感染后，抗体IgM和IgG何时出现并持续多长时间呢？从下面这张图（图25）能清楚看出：

当人体被感染时，大约在一周时便会产生抗体IgM。它是第一批冲向战场的抗体，算是急性期的快速响应，不过持续的时间并不长，大约只能持续两周时间。

抗体IgG在感染后约2周开始产生，它是抗御病原体的主力，约占抗体总数的75%，并且能在血液中提供长期免疫保护。特别值得提一句的是，IgG抗体也是所有5种抗体种唯一可以穿过胎盘的抗体，它可以为胎儿提供免疫力保护，直到其自身的免疫系统起作用为止。

Figure 25 抗体IgM和 IgG的活动周期