Mol Cell观点 | 微生物与神经活动研究现状与展望

撰文 | Katherina

数万亿的微生物与人类共同进化，组成人类微生物群。过去的几十年，人们逐渐意识到微生物组对人类的各项生理活动起着重要调节作用。早期研究建立了肠道微生物的改变与神经行为表现的联系，提出了微生物群-肠脑轴的概念 - 肠道微生物通过免疫，神经和代谢通路影响大脑功能和行为。有一些研究证据表明，某些微生物可以合成和调节已知调节神经传递的各种神经化学物质，以及可能直接或间接影响神经活动的代谢物环境。然而，尤其是对于微生物群与感觉神经元之间直接信号传递的机制证据尚有不足。

近日，来自美国加州大学洛杉矶分校K.G. Jameson 团队在Molecular Cell上发表题为Toward Understanding Microbiome-Neuronal Signaling的观点文章。文中主要讨论了微生物通过调节短链脂肪酸、神经递质、一些尚不明确的代谢物和神经药物来影响神经活动（图1）。

图1

微生物与短链脂肪酸

无菌小鼠模型让人们认识到肠道微生物对人体的营养代谢起着重要调节作用。无菌小鼠肠道和血液中严重缺乏短链脂肪酸 (SCFAs) 丁酸酯、丙酸酯、乙酸酯和戊酸酯，表明微生物在调节宿主体内局部和全身SCFA生物利用度起着重要作用。SCFA游离脂肪酸受体2，3 (FFAR2, FFAR3) 在肠门神经系统和感觉神经节的表达，显示出活化神经系统的作用【1】。SCFA是也可以刺激肠内分泌细胞分泌肠道激素。肠道微生物还与胆汁酸二次代谢分泌相关，通过各种类型细胞上的相关受体，调节宿主的各种表现型。因此，研究SCFA和胆汁酸信号传导中特定神经途径的功能有助于理解微生物如何通过饮食代谢调节的方法来调节神经活动的作用。

微生物与神经递质

微生物合成神经递质的发现可以溯源到1900年代早期，Henry Dale 爵士首次发现化学递质。乙酰胆碱模拟副交感神经的刺激作用，暗示化学介导的神经传递作用。人们发现乙酰胆碱极有可能就是来自麦角菌杆菌污染物。随后，人们陆续从细菌培养物中发现其他受到微生物群环境调控的神经递质，包括去甲肾上腺素 (NE) 、血清素 (5-HT)、γ氨基丁酸 (GABA) 和多巴胺(DA)【2】。在小鼠体内，肠道菌群通过肠上皮的肠嗜铬细胞 (EC) 促进结肠和血液高达60%的5-HT生物合成。肠道微生物调节5-HT激活了肌丛神经的内在传入神经元，促进肠道蠕动。EC细胞的其他一些亚群存在5-HT传入化学感觉迷走神经或背根神经节纤维突触，揭示了微生物调节5-HT影响中枢神经系统的直接途径。当下，一些新型科研工具可以选择性标记微生物群产生或调节的目标神经调节剂，以及一些用于追踪动物时空信息的工具，可以帮助我们评估微生物群落对中枢神经系统远端调控的能力。

微生物与其它信号传递

近年来，宏基因组学研究细菌基因代谢产物合成与宿主之间的信号传递。通过筛选粘性质粒宏基因组文库，研究人员发现与宿主相关的细菌效应基因，通过对这些基因产物分析，发现了可激活宿主G蛋白偶联受体 (GPCR) 的甲酰胺【3】。细菌产生的N-酰基丝氨酸也可以激活内源性大麻素受体GPR119A. 功能宏基因组学不仅可以发现新型的细菌代谢物，还可以揭示细菌代谢物如何快速模仿GPCR配体来影响宿主的生理活动。

微生物与药物

肠道菌群编码了一系列药物代谢相关的酶，因此对宿主生物利用度有潜在影响，并导致不同患者体内药效存在广泛差异。从早期肠道微生物中细菌β-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖醛酸化促进药物清除，微生物组的异生物代谢作用已经发展到针对神经系统的药物研究之中。在对人类肠道菌群的测序研究和基于细菌培养的细菌药物相互作用筛选中，许多抗精神病药物，抗抑郁药，阿片类药物和抗胆碱能药物极大影响了细菌生理状况，并改变肠道菌群的组成。一项最新研究结合了无菌性，药理与细菌基因的方法解释了微生物与宿主之间的异种转化。通过比较抗病毒药物Brivudine在无菌小鼠多个组织中的代谢，这些组织具有不同的单个微生物编码的酶。研究人员建立了一个药物代谢动力学模型，来预测包括口服生物利用度，宿主药物代谢活性，代谢产物吸收和肠道转运在内的微生物群落对药物代谢的影响【4】。另一项最新研究发现了一种新型L-多巴代谢的微生物种间途径。粪球菌的脱羧作用和戊酸杆菌的脱羟基作用使其成m-酪胺。在编码多巴胺脱羧酶的细菌基因中存在单核苷酸多态性，为预测某些病人对药物代谢能力提供了潜在价值。

总 结

肠道菌群对宿主生理的研究尽管在动物模型中进展不错，但是如何将研究结果评估到人类健康活动中是一项巨大挑战。总体而言，通过解释微生物以及微生物产物如何与宿主的感觉神经系统的关联作用，可以推动我们进一步探索动物界与其相关的微生物群落的共同进化历程。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.03.006

制版人：Kira

参考文献

1. De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P., Goncalves, D., Vinera, J., Zitoun, C., Duchampt, A., Backhed, F., and Mithieux, G. (2014). Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits.Cell156, 84–96.

2. Strandwitz, P. (2018). Neurotransmitter modulation by the gut microbiota.Brain Res.1693 (Pt B), 128–133.

3. Cohen, L.J., Kang, H.S., Chu, J., Huang, Y.H., Gordon, E.A., Reddy, B.V., Ter- nei, M.A., Craig, J.W., and Brady, S.F. (2015). Functional metagenomic discov- ery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commen- damide, a GPCR G2A/132 agonist.Proc. Natl. Acad. Sci.USA 112, E4825–E4834.

4. Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R., and Goodman, A.L. (2019b). Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity.Science363, eaat9931.