全球首份！连发4篇，孙颖浩院士等首次揭示中国前列腺癌大数据图谱

2020年3月25日，中国学者在Nature发表了4篇关于生命科学领域的研究成果，iNature系统盘点：

【1】前列腺癌是全球男性中第二大最常见的癌症。在过去的十年中，大规模整合基因组学的努力通过表征成千上万患者的遗传和表观遗传学特征，加深了我们对该疾病的了解。但是，这些研究中描述的大多数肿瘤均来自西方人群。

2020年3月25日，海军军医大学孙颖浩，高旭及圣路易斯华盛顿大学王艇共同通讯在Nature 在线发表题为“A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations”的研究论文，该研究产生并分析了来自中国原发性前列腺癌患者的208份肿瘤组织样品和匹配的健康对照组织的全基因组，转录组和DNA甲基化数据。与来自2,554例前列腺肿瘤的已发表数据进行系统比较发现，中国患者的基因组改变特征与西方人群明显不同：具体而言，41％的肿瘤包含FOXA1突变，18％的ZNF292和CHD1缺失。基因组和表观基因组的变化是相关的，并且可以预测疾病的表型和进展。编码和非编码突变都集中在对前列腺癌重要的途径上，从而为这种毁灭性疾病提供了见识。这些发现强调了在构建疾病综合基因组图谱时纳入种群背景的重要性。

【2】放射状胶质祖细胞（RGPs）是主要的神经祖细胞，它们在发育中的哺乳动物大脑皮层中产生神经元和神经胶质。在RGP中，中心体位于远离大脑皮层心室区顶表面核的位置。但是，这种中心体独特的亚细胞组织的分子基础和精确功能在很大程度上是未知的。2020年3月25日，清华大学史航及时松海共同通讯在Nature 在线发表题为“Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation”的研究论文，该研究在小鼠中显示，将中心体锚定到顶膜可控制皮质RGP的机械性能，从而控制其有丝分裂行为以及皮质的大小和形成。选择性去除中心体蛋白83（CEP83）消除了这些远端附件，并破坏了中心体在根尖膜上的锚定，导致微管紊乱以及根尖膜的拉伸和变硬。CEP83的消除还激活了机械敏感的相关蛋白（YAP），并促进了RGP的过度增殖，以及随后的中间祖细胞过度生产，这导致了皮层形成异常折叠的扩大。同时消除YAP抑制了CEP83去除引起的皮质增大和折叠。总之，这些结果表明中心体在调节神经祖细胞的特征以及哺乳动物大脑皮层的大小和构型方面的作用。

【3】单细胞分析是分析复杂系统中细胞异质性的宝贵工具。然而，人类尚未获得全面的单细胞图谱。 2020年3月25日，浙江大学郭国骥及韩晓平共同通讯在Nature 在线发表题为“Construction of a human cell landscape at single-cell level”的研究论文，该研究使用单细胞mRNA测序来确定所有主要人体器官的细胞类型组成，并构建了针对人类细胞景观（HCL）的方案。该研究揭示了尚未被很好表征的许多组织的单细胞层次结构。该研究建立了“单细胞HCL分析”管道，可帮助定义人体细胞身份。最后，该研究对人和老鼠的景观进行了单细胞比较分析，以揭示保守的遗传网络。该研究发现，干细胞和祖细胞表现出很强的转录随机性，而分化的细胞则更为明显。该研究为人类生物学提供了宝贵的资源。

【4】炎症性肠病（IBD）的病因是遗传与环境之间的多因素相互作用。2020年3月25日，厦门大学韩家淮及莫玮共同通讯在Nature 在线发表题为“Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation”的研究论文，该研究报道SETDB1，组氨酸甲基转移酶介导组蛋白H3在赖氨酸9的三甲基化的缺乏参与IBD的发病机理。该研究发现，IBD患者的SETDB1水平降低，而肠道干细胞中SETDB1降低的小鼠发展为自发性终末回肠炎和结肠炎。SETDB1保护基因组稳定性，肠干细胞中SETDB1的丢失会释放内源性逆转录病毒的抑制作用。RIP3的药物抑制作用在SETDB1缺陷型小鼠中显示出疗效，这表明靶向肠道干细胞坏死可能代表了一种治疗严重IBD的方法。

前列腺癌仍然是全世界男性中第二大最常见的癌症，每年有超过1,275,000例新诊断和350000例死亡。它的特点是发病时间久，肿瘤内和肿瘤间异质性广泛，临床症状多样。由于下一代基于测序的技术和整合基因组学的出现，我们对前列腺癌的基因组定义和分子复杂性的了解在过去十年中得到了显着提高。包括癌症基因组图谱（TCGA）在内的大研究已经分析了原发性和转移性去势抵抗性前列腺癌的分子特征，从而提供了对该疾病的洞察力和宝贵的资源。

CPGEA队列的分子景观（图源自Nature）

但是，到目前为止，大多数前列腺癌的基因组学数据均来自西方人群，尽管种族种族背景会严重影响该疾病。亚洲人和太平洋岛民的前列腺癌的发病率和死亡率低于美国总人口。此外，亚洲前列腺癌患者在诊断时通常表现出较高的肿瘤等级，但雄激素剥夺疗法的预后相似或更好。在最近的一项研究中，发现中国前列腺癌患者的基因组异常与西方患者不同。因此，该研究试图定义西方和中国男性前列腺癌的基因组基础。

CPGEA和TCGA中的基因组改变景观（图源自Nature）

该研究产生并分析了来自中国原发性前列腺癌患者的208份肿瘤组织样品和匹配的健康对照组织的全基因组，转录组和DNA甲基化数据。与来自2,554例前列腺肿瘤的已发表数据进行系统比较发现，中国患者的基因组改变特征与西方人群明显不同：具体而言，41％的肿瘤包含FOXA1突变，18％的ZNF292和CHD1缺失。

CPGEA中的FOXA1突变（图源自Nature）

基因组和表观基因组的变化是相关的，并且可以预测疾病的表型和进展。编码和非编码突变都集中在对前列腺癌重要的途径上，从而为这种毁灭性疾病提供了见识。这些发现强调了在构建疾病综合基因组图谱时纳入种群背景的重要性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2139-6

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2157-4

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2127-x

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2135-x