西南交通大学王毅、周绍兵《AM》：基质清道夫——从促进渗透和延长滞留时间双管齐下提高抗肿瘤效果

　　纳米药物是近年来的一个热门研究领域，可以解决药物水溶性差和副作用大等问题。它们通常都是通过肿瘤高渗透和滞留效应（enhanced permeability and retention effect；EPR）富集在肿瘤部位的，而肿瘤微环境，包括细胞外基质致紧密、细胞堆积密度高、间质流速缓慢等，都成为纳米药物进入肿瘤内部以及长时间停留在肿瘤部位的障碍。因此，如果能够增加纳米药物在肿瘤部位的滞留时间以及向肿瘤内部的渗透，治疗效果将会被显著提高。

　　可是矛盾在于，小尺寸的粒子有利于向肿瘤内部渗透，却容易在血液循环中被肾清除，并且也难以在肿瘤部位停留较长时间。因此，单一地通过调控粒径实现良好的治疗效果并不现实。如果能够对细胞外基质（ECM）进行调控以促进粒子向肿瘤内部的渗透不失为一个良策。胶原纤维是ECM中一个重要的组成，限制了尺寸为40 ~ 80 nm粒子向肿瘤内部的渗透，因此，消化ECM中的胶原纤维可以提高粒子的渗透性能。

　　当渗透到肿瘤组织后，由于脉动流速明显高于肿瘤细胞间质液流速，因此粒子（尤其是粒径小于200 nm）很容易被泵回血管中，造成滞留时间短的问题。因此，进一步解决粒子不易在肿瘤部位长时间滞留的问题也至关重要。

　　基于此，西南交通大学的周绍兵、王毅团队，制备了一种粒径可变的、胶原酶改性的聚合物胶束，可以同时提高其向肿瘤内部的渗透和在肿瘤部位的滞留时间，从而提高治疗效果。作者首先通过两种嵌段共聚物：端基为MAL的聚乙二醇-b-聚β氨基脂（MAL-PEG-PBAE）和与琥珀酸酐修饰的顺铂复合的聚己内酯-b-聚环氧乙烷-三苯基膦（CDDP-PCLPEO-TPP）的共组装得到胶束，通过点击化学将胶原酶（可消化纤维蛋白）修饰在胶束表面，最后通过静电相互作用将硫酸软骨素修饰在胶束外层，屏蔽胶束正电荷的同时防止胶原酶在血液循环过程中被降解。在正常生理环境中，胶束粒径为100 nm左右，可实现体内长效循环而不被肾清除。当循环至肿瘤部位后，弱酸环境使得叔胺质子化，PBAE嵌段由疏水变为亲水，造成部分胶原酶改性的MAL-PEG-PBAE从胶束中解离，促进了对ECM中胶原纤维的降解，提高胶束向瘤内的渗透。同时，由于亲水性增加，胶束粒径也增大至250 nm，被“困”在肿瘤组织，难以回到血液循环中，增加了胶束在肿瘤的滞留时间。经内吞进入肿瘤细胞内后，胶束在三苯基膦的作用下靶向线粒体，造成线粒体膜电压下降、渗透性增强；最后在GSH作用下释放化疗药物，由于DNA修复途径在线粒体DNA中已不存在，因此，肿瘤对化疗药物的敏感性也增强，可明显提高对肿瘤的治疗效果。论文第一作者为徐傅能。

　　图文速递

　　图1 尺寸可变胶束的制备及其增强肿瘤渗透性和滞留时间的示意图

　　图2 弱酸环境诱导胶束尺寸增长的表征

　　图3 胶束清除胶原纤维提高肿瘤渗透性的体外实验

　　图4 胶束与线粒体共区域化表征

　　图5 胶束在肿瘤部位渗透性增加的活体实验

　　图6 胶束对植有4T1乳腺癌细胞小鼠的抗肿瘤效果

　　亮点小结：

　　1） 胶束能够通过消化ECM中的胶原纤维，扫除向瘤内渗透的障碍；

　　2） 可实现胶束粒径膨大，即能在体内长效循环，又能在弱酸环境刺激下滞留在肿瘤组织；

　　3） 靶向线粒体，造成线粒体DNA损伤，增强肿瘤对化疗药物的敏感性，增强抗肿瘤效果。

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　　https://doi.org/10.1002/adma.201906745

　　来源：高分子科学前沿

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