NEJM丨首例粪便移植致死事件，调查研究最新进展！

今年春季，美国麻省总医院发生了全世界首例粪便移植致死事件，10 月 30 日发表的一篇 NEJM 论文披露了事故的更多细节。FDA 强调粪便移植仍然处在研究阶段，而该领域的研究者们认为，医生们需要正确认识这类临床试验的风险，这个行业也需要在耐药菌筛查方面制定规范。

粪便移植是什么？

粪便移植（FMT）是指使用来自健康供体的粪便，以恢复受者的肠道微生物细菌和其他微生物的平衡。FMT是复发性或难治性艰难梭菌感染的新兴治疗方法，有随机对照试验和Meta分析支持该疗法的安全性和有效性。

FMT正在被实验性地用于治疗与肠道菌群失调有关的疾病，ClinicalTrials.gov上有300多项研究在探讨FMT用于各种疾病的疗效，主要是胃肠道疾病，还有神经系统疾病，行为和代谢性疾病。

FMT在肿瘤学中的研究，尤其是针对接受同种异体造血干细胞移植的患者，用于预防或治疗移植后并发症，例如急性移植物抗宿主病，以及提高新免疫疗法的疗效。

既往报道中，FMT相关的不良事件比较罕见，安慰剂对照试验尚未报道过严重不良事件。

事件始末

今年春天，一名 73 岁的男子出现了罕见的血液症状，成为第一个死于粪便移植中发现的抗药性细菌的人。关于这一史无前例的事件，10 月 30 日发表的一篇论文披露了新的细节。

这篇论文发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，根据论文描述，这名男子参加了在马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital ，MGH）进行的一项临床试验，于 2018 年 11 月服用了用捐赠的粪便材料制成的粪便移植胶囊。该男子死亡后的检验表明，粪便材料中含有一种罕见的大肠杆菌。

MGH 的科学家从今年 1 月开始筛查这类细菌。然而，NEJM 论文中披露，医院没有检测他们此前已经生产的胶囊。

“我们没有想到（要检测）。这类致病菌在健康个体中出现的概率非常低”，论文作者兼传染病专家Elizabeth Hohmann博士告诉 STAT，她掌管制造这种胶囊的 MGH 中央实验室。“回想起来，就像是，‘哦，天哪，我们当然应该这样做。’但却没有发生。”

美国食品药品监督管理局（FDA）于 6 月首次公布了该男子的死讯。当时，该机构指出了导致他死亡的细菌类型，并且说明他的免疫系统比一般人弱。但当时人们不清楚他死于何处，也不清楚有多少其他人接触过这种细菌。

NEJM 论文说，还有另外 21 个人也收到了由同一捐赠者提供的材料制成的胶囊。一人报告出现严重副作用，但已康复；其他几个人的细菌抗药性测试呈阳性，但没有生病。

该论文发表的时间，恰好在 FDA 11 月 4 日召开会议、讨论粪便移植的安全性和监管问题的前几天。随着科学家对肠道细菌与人类健康的关系了解更多，这一过程引起了越来越多的关注。

多年来，医生一直为艰难梭菌（C. difficile）感染者提供粪便移植，这是一种严重的感染，在美国每年造成超过 15000 人死亡。几项临床试验表明，粪便微生物菌群移植（fecal microbiota transplants ，FMT），即通过药片或灌肠的方式将从健康志愿者的粪便移植到患者体内，可以治愈这种顽固的疾病。

但是越来越多的人正在接受粪便移植，以治疗其他疾病。仅在波士顿，科学家就通过临床试验，向花生过敏者、克罗恩病（一种肠壁慢性炎症）患者以及肥胖者提供了 FMT。

FDA 通过发言人向 STAT 强调，这一操作仍被认为是“研究性的”（investigational），即使对于艰难梭菌感染也是如此。

在 MGH 的两项试验中，参与者从粪便中含有大肠杆菌有毒菌株的捐献者那里接受了 FMT，这位捐献者在最新的论文中被确定为＃46。

这两项试验中，一项研究的是在干细胞移植之前进行粪便移植的效果，另一项正在评估粪便移植治疗肝性脑病（hepatic encephalopathy）的效果，这是长期患有严重肝病的人可能会发生的一种脑部疾病。

这两项和其他 MGH 正在进行的试验，均依赖那些经过严格筛查的人的粪便捐赠，筛查过程包括病史筛查、血液检查以及其他耐药菌筛查，如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

在 MGH，一些由捐献者＃46 的粪便制成的胶囊被冷冻保存，以备将来可能需要进行进一步检测。还有一些医院的临床试验要求在接受移植之前，将参与者的粪便样本也收集冷冻起来。

今年 5 月，在医院意识到粪便胶囊可能是感染源之后，研究人员检测了这些储存的样本，以及从每位感染患者那里收集的血液样本。

这些分析表明，每个患者血液中和胶囊中发现的细菌具有相似的基因组成，并且对相似的抗生素具有抗性。这些细菌在患者的移植前粪便样本中不存在。

“很明显，它们是相同的菌株，” 霍曼说，“我赢得两张彩票的几率都比这纯属巧合的概率要大。我认为这是确定的事件。”

在粪便胶囊中发现的特殊细菌属于产生超广谱 β-内酰胺酶的大肠杆菌，有时简称为产 ESBL 大肠杆菌，在一般人群中相对较少。美国疾病控制和预防中心（CDC）和医疗质量促进部（Prevention’s Division of Healthcare Quality Promotion）科学副主任，艰难梭菌感染专家Clifford McDonald博士说，根据有限的数据，在美国只有 1％ 或 2％ 的人携带此细菌。

尽管非常罕见，但产生 ESBL 的大肠杆菌仍然被认为是一个非常严重的问题。由于它对多种类型的抗生素具有抗性，因此它是 CDC 认为是具有“严重”威胁的 12 种细菌之一。

MGH 发言人证实，46 号捐赠者整体是健康的，因此她不需要治疗，也没有被告知与粪便制成的胶囊相关的事件。

对这些细菌的测试可能会变得越来越重要，对抗生素的耐药性日益成为一个严重的问题。

“我很高兴他们详细展示了这些信息，以便我们可以从中学习，这就是我和其他人正在寻找的（细节）信息，”梅奥诊所（Mayo Clinic）的胃肠病学家 Sahil Khanna 博士说，他已经在临床试验中使用了 FMT，并且已经咨询了几家开发基于微生物组的药物的公司，包括Rebiotix、Seres Therapeutics（MCRB）和 Vedanta Biosciences。他既没有参与 MGH 试验，也没有参与这篇 NEJM 论文。

Khanna 指出，NEJM 论文中的信息也可以帮助该领域发展。医生可以更好地了解粪便移植的潜在风险，以便告知患者或潜在的临床试验参与者，该论文还可以帮助进行临床试验的研究者了解其他人如何筛查耐药菌。

“这正在推动科学的发展。我们需要知道这些东西。这很可能不是最后一个负面事件，”他补充说。

粪便银行 OpenBiome 的执行董事 Carolyn Edelstein 说，这一事件还可能推动学界采取通用筛查标准，“临床界需要团结起来，在此领域建立最先进的技术。”

但是，尽管现在由 FDA 监督的每项临床试验都在筛查产生 ESBL 的大肠杆菌，但 MGH 的 Hohmann 警告说，很多科学家仍然不知道。

“是的，我们可以筛查这种微生物，但是谁知道下一个出问题的微生物是什么？”她说，“一个普通人胃肠道的微生物组有成千上万种微生物。不可能确保 100％ 安全。这不是药物制剂，是一个微生物组。”

粪便移植的供体筛查

在NEJM发表的另外一篇文章《Donor Screening for Fecal Microbiota Transplantation》中，介绍了FMT的供体筛查流程以及捐献者合格率。

大体来讲，筛查分为4个阶段。

第1阶段，捐献者完成在线预筛查调研，以评估整体身体状况和传染性疾病风险，以及确定是否有符合排除标准的情况，例如肥胖和吸烟都属于排除标准。

第2阶段，符合条件的捐献者完成200项临床评估和当面评估，以排除传染性疾病和潜在微生物介导疾病的风险因素，由受过培训的护士或医生进行，并有一名内科专家监督。包括胃肠道、自身免疫、过敏、代谢、神经系统和精神疾病等等。

第3阶段包含粪便和鼻腔的细菌筛查；

第4阶段包括血清学检查。

从2014年2月到2018年4月，对15317名连续捐献者候选人进行了评估。在第1阶段，10046名候选人（66%）被筛掉；第2阶段又筛掉了4700人（89%）；第3阶段的粪便和鼻腔检查筛掉了166人（29%）；第4阶段血清学检查筛掉了19人（5%）。

最终共有386名参与者符合捐献条件，合格率仅为3%。从这里可以看出，健康且符合条件的捐献者是不容易找到的。