随着心血管疾病患者的增多，抗血小板药物越来越被重视。这类药物常用的之前只有阿司匹林一种，近年陆续上市了氯吡格雷、替格瑞洛。这“三兄弟”各自临床地位如何？各自有何区别？该如何选用？这些都是临床医生和心脑血管病患者关心的问题。
阿司匹林“老大”的地位仍在
目前为止，大量的随机对照试验证实慢性稳定型心绞痛患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的发生风险。
在所有适应抗凝剂治疗的患者中，如无阿司匹林用药禁忌证均应选用阿司匹林。
不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷作为替代治疗。目前尚无指南推荐替格瑞洛可用于替代阿司匹林。
有些患者误认为新药、贵药一定比老药、便宜药效果好，找医生要求“我经济条件好，能不能用氯吡格雷、替格瑞洛替代阿司匹林？”
目前专家认为，没有阿司匹林过敏且能耐受阿司匹林副作用，需要单独应用抗血小板药物的患者，不建议应用氯吡格雷、替格瑞洛替代。因为目前没有研究表明后2种药物可以替代阿司匹林，阿司匹林仍然是心血管疾病抗血小板的老大。
目前氯吡格雷、替格瑞洛主要用于双联抗血小板治疗方案（“双抗”方案）：阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛。
不难看出，在抗凝治疗中，无论是单药应用还是“双抗”方案，阿司匹林还是主药。
作用机理不同
阿司匹林通过抑制环氧化酶和血栓烷A2（TXA2）的合成发挥抗血小板聚集的作用。
阿司匹林作为经典的抗血小板药物，在临床中应用范围最广。在动脉血栓形成过程中，TXA2是活化血小板的重要因素。而阿司匹林属于环氧化酶（COX）抑制剂，主要通过减少TXA2的合成发挥抗血小板作用。主要用于动脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗。
对于静脉血栓栓塞性疾病和心腔内血栓的形成抑制作用较弱，其抗栓疗效明显弱于其他抗凝药物，不作为首选。
氯吡格雷和替格瑞洛都属于P2Y12受体抑制剂，因此二者不能联合应用。但氯吡格雷为无活性前体药物。需经肝脏活化后通过选择性不可逆地抑制血小板ADP受体而阻断P2Y12依赖激活的血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa复合物，有效减少ADP介导的血小板激活和聚集。
替格瑞洛为非前体药。无需经肝脏代谢激活即可直接起效，直接作用于血小板ADP受体进行可逆性结合。
抗血小板的结合方式不同。替格瑞洛可逆性的结合血小板，而氯吡格雷是不可逆的结合血小板，因此氯吡格雷减少血小板的数量后只能输注血小板，而替格瑞洛停药后血小板的功能可以自行恢复。
用法用量不同
阿司匹林用于抗凝治疗的最佳剂量范围为75～150mg/d，每天一次给药。
氯吡格雷首剂顿服300～600mg，常用维持剂量为75mg，每天l次口服。可用于对阿司匹林不耐受患者的替代治疗。
替格瑞洛与阿司匹林联用时180mg首剂后改为常用剂量为90mg，每日2次口服。
氯吡格雷的半衰期为6小时，而替格瑞洛的半衰期为7.2小时，但氯吡格雷的活性代谢产物与P2Y12受体为不可逆结合，而替格瑞洛与P2Y12受体为可逆结合，因而氯吡格雷每天服用次数为一次，而替格瑞洛每天需服药两次。
氯吡格雷和替格瑞洛不同
- 起效时间不同
替格瑞洛起效快，常规剂量起效时间为30分钟至4小时，对于急性冠状动脉综合征的患者能够快速起效抑制血小板聚集；而氯吡格雷起效相对较慢，常规剂量起效时间为2～8小时。
- 抗血小板作用强度不同
替格瑞洛的抗血小板作用更强，研究显示替格瑞洛组在降低心血管死亡、心肌梗死的发生率高于氯吡格雷组，而在卒中方面无差异。
基于替格瑞洛治疗给急性冠脉综合征（ACS）患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。
而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷。血小板对氯吡格雷反应可能存在个体差异，为了克服氯吡格雷的低反应性，增加氯吡格雷的剂量或换为替格瑞洛是常见的选择。
- 安全性不同
长期应用替格瑞洛的出血风险略高于氯吡格雷，但短期使用两者的出血发生率相似。
基于东亚人群的研究显示，替格瑞洛在≥75岁患者中的大出血风险明显高于氯吡格雷。因此，对于年龄≥75岁的ACS患者，建议在阿司匹林基础上选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂。对于低血小板计数患者的抗血小板治疗也应避免选择替格瑞洛。
替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应还有呼吸困难，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。替格瑞洛引起呼吸困难发生率大概为14.5%，多为轻至中度，仅0.4%为重度，多数能缓解。如果出现呼吸困难的症状，症状较轻且可以耐受的话，可以继续服用但需要密切观察，如果呼吸困难加重或无法耐受时，建议及时停药并看医生。
急性冠脉综合征合并肾功能不全的患者研究显示，替格瑞洛组的血肌酐显著升高的比例高于氯吡格雷组；相比氯吡格雷治疗组，替格瑞洛组血肌酐升高>50%的比例、肾相关不良事件、肾功能相关不良事件均明显升高。因此，对于肾功能不全患者，应首选氯吡格雷+阿司匹林。
研究结果表明，长时间使用替格瑞洛可使痛风风险增加。痛风是替格瑞洛治疗时易见的不良反应之一，这可能与替格瑞洛的活性代谢产物影响尿酸的代谢有关。因此痛风/高尿酸血症患者的抗血小板治疗优选氯吡格雷。
不难看出，在诱发出血、呼吸困难、肾功能损害和痛风/高尿酸血症这四个方面，替格瑞洛的治疗安全性不如氯吡格雷。
- 合并用药注意点不同
氯吡格雷为前体药物，其部分地通过CYP2C19代谢为其活性代谢物，服用抑制此酶活性的药物可能降低氯吡格雷转化为活性代谢物的水平。因此不推荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂比如奥美拉唑、艾司奥美拉唑、氟康唑、伏立康唑、氟西汀、氟伏沙明、环丙沙星、卡马西平等。
特别提醒，氯吡格雷治疗中胃不好患者选用抑制胃酸药物可选用泮托拉唑（或拉索拉唑），不可选用奥美拉唑，因为奥美拉唑会降低氯吡格雷抗血小板效果。
替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。合并使用CYP3A抑制剂可使替格瑞洛的Cmax和AUC增加，因此，应避免替格瑞洛与CYP3A4强效抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等联合使用。
而合并使用CYP3A4诱导剂可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低，因此也应避免与CYP3A4强效诱导剂如地塞米松、苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平联合使用。
- 治疗成本不同
替格瑞洛的治疗成本高于氯吡格雷，氯吡格雷如使用国产药，成本优势更加明显。
总体来看，替格瑞洛起效快，抑制血小效应板更强，在急性冠脉综合征治疗中，其抗栓效果较好，可进一步降低死亡率，但其出血的风险更高，而且在呼吸困难、肾功能损害、痛风等不良反应也高于氯吡格雷。二者临床应用时应由医生权衡利弊做出正确的选择。
抗凝治疗期间，无论服药那种药物，患者需要重点关注是否有出血症状，如牙龈出血、鼻黏膜出血、皮肤瘀斑或大便发黑等，如果有出血倾向，需及时停药并报告医生。
相关链接
ASC急诊快速诊治指南（2019）有关三药的使用推荐
- ASC所有无阿司匹林禁忌证的患者均立即服用阿司匹林（负荷量300ｍｇ，继以75～100mg/d长期维持）；
- 在阿司匹林基础上，联合应用一种P2Y12受体拮抗剂至少12个月，除非有极高出血风险等禁忌证p2y12受体拮抗剂首选替格瑞洛（180mg负荷量，以后90mg/次，2次/d）；
- 既往服用氯吡格雷的患者，在入院早期可换用替格瑞洛（剂量同上），除非存在替格瑞洛禁忌证；
- 不能使用替格瑞洛的患者，应用氯吡格雷（300～600负荷量，以后75mg/次，1次/ｄ）；
- 接受溶栓治疗的患者，应尽早在阿司匹林基础上联用替格瑞洛或氯吡格雷（年龄＞75岁者，建议应用氯吡格雷，不用负荷量，75mg/次，1次/d）。
- 对于有消化道出血高风险的患者，可在双联抗血小板治疗的基础上加用质子泵抑制剂。
参考文献
1.氯吡格雷药品说明书.
2.替格瑞洛药品说明书.
3.《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家共识》.中国医师协会心血管内科医师协会.2018.
4.中国医师协会急诊医师分会等.急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）[J].临床急诊杂志,2019,20(4):253-261.
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