专访北京协和医院张振馨：阿尔茨海默病的甄别、照护和突破

经济观察报 记者 田进 阿尔茨海默病的医药突破在何方？老年痴呆病的早期征兆有哪些？该如何做到早发现、早干预？阿尔茨海默病和老年痴呆病是一回事吗？

针对以上问题，经济观察报近期专访了北京协和医院神经内科学教授、国际阿尔茨海默病协会中国分会副主席张振馨。

张振馨从医五十余年，90年代以来重点研究各种类型的老年期痴呆的早期诊断、治疗和预防的方法，曾获国家科学技术进步奖二等奖、2006年度中华医学科技一等奖，她也参与了中国原创抗阿尔茨海默症新药GV-971三期临床研究。

经济观察报：阿尔茨海默病是什么？老年痴呆病又是什么？

张振馨：痴呆是病人的临床表现，痴呆的类型有很多种。早期发现患者行为异常的症状，比如性格突然变得容易发脾气或者比较固执，甚至有一定程度的抑郁，这些并不是阿尔茨海默病造成的痴呆，大部分是重度抑郁、脑血管疾病等造成患者额叶萎缩，最终表现出痴呆症状。这几类痴呆很容易被误诊为阿尔茨海默病。早期的阿尔茨海默病患者绝对不是行为不正当性出现，最早的行为是记忆方面出现异常，如短期记忆比较差，记不清半小时前发生的事。

阿尔茨海默病导致的痴呆，患者生存周期一般是十年，护理程度好的可以多一点时间。心血管疾病等导致的痴呆，患者生存周期一般是五年。同时脑血管病引起的痴呆，如果脑血管病治疗好了，痴呆也就治好了。

目前，用于不同时期阿尔茨海默病患者的药物都有，医生也会常建议患者多动脑、多锻炼等，以上措施可以短暂控制患者病情，但不能从根本上停止阿尔茨海默病的进程，患者病情加重的速度还是依旧，无法改变患者的生命周期。并且药量会随着病情加重逐渐加大，到一定用量，各种副作用便开始显现。但如果停止服药，患者病情会立刻加重，因此患者无法停药。

经济观察报：为何从政策到医学层面，都在呼吁重视老年痴呆病的早期筛查诊断？

张振馨：早期诊断即在患者还没有明显感觉的时候诊断出来。出现记忆力下降一定是先有病理的改变，此时脑部组织还未萎缩，病理改变的厉害才会有症状，而当阿尔茨海默病有症状时，基本也就到了中晚期，此时已无法治愈甚至延缓时，因此极早期诊断显得尤为重要，因为在现有的医学条件下，如果实现患者的早期诊断，便可对患者进行干预治疗，患者也能一直维持高质量的生活。早期诊断又分为量表检查与病理检查两阶段。

早期诊断的人群年龄段主要集中在65-75岁。在量表上，目前国内的量表较落后，很多时候最多查一种，而且就查MMSE，根本不管用。但量表应该从听觉视觉触觉联想等多角度记忆出发。从2013年开始，自己的团队就跟美国弗莱明翰医院合作，将最新量表引进到中国，后来在社区流调过程中发现十分有效，能够根据量表结果进行初步诊断。

如一个简单的量表问题，假如患者上周在超市买了鱼，国内的很多量表只问到是否记得在超市买鱼这一层，但引进的量表更加细化，如问买了什么品种的鱼、几斤、花了多少钱等。

在量表初步诊断为高度可能患阿尔茨海默病后，再进行病理检查，包括核磁、高危基因检测等系列检测。正常情况下，人体的脑血流应该是很丰富、充分的，但因阿尔茨海默病产生的有毒蛋白会影响神经网络和血流量，进而导致记性不好。所以核磁检测不是一般性的核磁，目前全国只有协和等几所医院能够做到，此举旨在查脑积液中是否有有毒蛋白（β-淀粉样蛋白），如果查到，就一定会得病，只是时间早晚。

高危基因检测则是查致病基因，致病基因有25个，其中多数是风险因素，不一定致病，但其中有三个基因一定会致病，并使下一代有50%的概率生病，这时候病人及后代就需要考虑试管婴儿。

经济观察报：为何近十几年来一直未有老年痴呆创新药研发出来，如何评价GV-971？

张振馨：多年来，外国很多公司都在赔钱做研发，甚至到了破产的程度，只可惜，近十几年，未有一个获批的创新药。国外药物研发失败有多种原因。一是因为FDA批准的药只能作用一个靶点，当研发的药作用于多个靶点时，就不能够申请做临床实验，而导致阿尔茨海默病的是多靶点，因此药物研发屡屡失败，其次，很多量表不够细化，导致药物的实验效果观察差，看不出药物是否让病人出现病情的好转。

对于患者期待的GV-971，目前还在审批阶段。GV-971通过抑制β淀粉样蛋白聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶特性，发挥其抗阿尔茨海默病作用。为期9个月的临床试验结果显示，试验期内，GV-971能明显改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍，但能否够持续发挥作用还需要进一步的人体实验。

同时，药物也有其天花板效应。三期实验适用于晚期的病人更多，用药以后疗效也非常明显，病情程度能从28分减到20分（0分为正常人），但对于早期病人而言，效果有限，因为刚开始他的病情程度就只有4分，再减轻难度就很大。同时早期病人对使用的测评工具不是特别敏感，不太容易观察到具体效果，需要进一步优化方案，做进一步的研究。

GV-971下一步的实验是通过多中心临床标注看药物是否进脑，因为没有进脑的药物将会在血液里产生副作用。国外研发失败的一个重要原因是药进脑的比例很低，一般只有3%进脑，97%留在血液里，但药进脑才能提高疗效，因此为了增加脑的浓度，就要增加药物剂量，此时脑子里没增加多少，但血液里增加很多，就会产生毒性作用。GV-971还未对外公布这方面的人体数据，但动物实验显示大概30%进脑，但是动物跟人是不一样的。

此前，很多药物主要疗效的终点没有达到在动物模型上的预期。即在小鼠上看到了一些很好的对于抗衰老、抗认知功能障碍有很好的机制的药物，但发现在人类真正的应用上都存在问题，都没有达到治疗效果。

经济观察报：近些年，中国的老年痴呆科研还面临哪些难题？

张振馨：2000年初期，自己便联合多位专家给国家写信，呼吁加大在老年痴呆方面的科研投入。国家对此也很重视。2014年开始，相关政策不断出台，科研经费也开始陆续下来，但还是远远不够，经常就几十万，最高的一个项目也就75万。

我们团队从2013年开始的一项流调，累计给5000位老人做了免费的全套早期诊断，而一个人的全套早期诊断费用就在三万多元，科研方面的补贴就500多元，为了支持流调项目的运行，团队同时接了中美六个科研项目（用流调的调研数据），同时，协和医院还需要贴钱。

同时，有些项目的补贴经费也没办法使用，比如抽血检查补贴，根本用不着，但医生的外出调研费用却没有任何补贴，一个病人一套量表下来需要医生花两个小时。为了节省时间和成本，团队也尝试过承包给其他医院做，但发现全国没几个医院有实力做全套早期诊断。简单的几个基因点位测序，协和医院40分钟可以做出来，但其他医院就需要两小时，结果也完全没法看。

经济观察报：阿尔茨海默病患者的照护，应该注意哪些事项？

张振馨：中期的病人开始出现认知障碍，没有方向感，不认识路，容易走失，这方面需要家人时刻关注。病人还常因为幻想症伴随着轻度乃至中度精神疾病，这也需要家人去尊重、去理解他们，并调节好自己的心态。

对于卧床病人护理，要善于利用肢体、眼神接触，他们虽然行为异常、不会表达，但是能感知到护理人员对他们的情感，有时候病人常抓住我的手，那是他们传达活下去的欲望。其次，阿尔茨海默病病人三大死因分别为长期卧床引发褥疮感染、因失去自主吞咽功能导致肺部感染、患上肿瘤疾病。因此，这对家属或护理人员的要求比较高，甚至需要专业的医疗护理。