Cell子刊：生命头十年的菌群变化及饮食干预的可塑性

　　研究名称：The Gut Microbiota in the First Decade of Life

　　期刊：Trends in Microbiology

　　发表时间：2019年8月

　　IF：11.974

　　DOI:10.1016/j.tim.2019.08.001

　　从出生开始，肠道微生物群就与宿主以及宿主的代谢和神经程序绑定了，三者共同进化、共同发展。在过去的十年里，已经积累了有关生命最初3年的婴儿体内微生物群的组成、功能和起源的微生物群的大量信息。

　　总的来说，从出生到老年的肠道微生物群的动态变化，可以揭示与超重、肥胖、过敏、哮喘、代谢综合征以及慢性炎症疾病等疾病的短期或长期风险；而肠道微生物群的形成和发育则受宿主和环境因素（如饮食、吸烟、喂养方式、使用抗生素）等因素相互作用调控。

　　这也意味着，生命早期为调节肠道微生物群，以促进长期健康提供了一个独特的机会。

　　健康学龄前及学龄儿童的肠道菌群特征：某些菌群仍在进化，且儿童间微生物相似度更高

　　迄今为止，最大和最全面的肠道微生物群发育包含了来自德国、芬兰、瑞典、美国四个国家共903名婴儿0-3岁的的数据。

　　在这项研究中，肠道微生物可以根据丰度最高的门类Actinobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Verrucomicrobia以及α-多样性的变化，分为三个阶段：

　　发展阶段（3-14个月）：这些门和α-多样性逐渐变化；

　　过渡阶段（15-30个月）：只有Bacteroidetes、Proteobacteria和α-多样性继续改变；

　　稳定阶段（≥31个月）：这些门和α-多样性保持不变。

　　其中，双歧杆菌在发育阶段占优势；而稳定阶段的细菌多样性较高，厚壁菌门占优势。

　　婴儿出生后三年内的微生物群发展：细菌α-多样性和功能复杂性随年龄增长而增加，而 β多样性（即个体间变异）减少

　　但当我们将肠道菌群监测延长到3岁以后，并将儿童早期和晚期的受试者与成人进行比较，“菌群成熟于3岁”这一已知结论或许就需要更新了。

　　总的来说，最近三年发表的长期取样纵向研究表明，肠道微生物群的完全成熟可能不完全是在3岁内完成，可能需要更长的时间，特别是某些菌种在学龄儿童中仍在进化。

　　此外，儿童的微生物群相似度也更高，高于成人。

　　近年来有关学龄前儿童、学龄儿童与成人肠道微生物群的临床研究的趋同结果

　　这里举例一些比较值得大家关注的研究：

　　一项对比美国1-4岁儿童与成年人的肠道微生物群的构成的研究显示：儿童中Actinobacteria、Bacilli、Clostridium cluster IV (Ruminococcaceae)、Bacteroidetes丰度高于成人。同时，年龄较大的儿童（3-4岁）微生物多样性仍然较低，但双歧杆菌的相对丰度高于成年人。这意味着，某些菌种可能在幼儿中已经形成，而另一些则仍在进化。

　　另一项研究一直监测了28名儿童的肠道菌群直到5岁的。值得注意的是，在5岁时的儿童的微生物多样性仍然明显低于成年人。此时的儿童菌群，既有类似婴儿一样的Actinobacteria、Bacilli、Clostridium cluster IV，也有已经趋近成人的一面，如Clostridium cluster XIVa (Lachnospiraceae)。

　　最新一项调查7-12岁儿童肠道微生物群的研究显示，儿童中的Bifidobacterium和Faecalibacterium spp.的丰度要远高于成人，而成人则表现为Bacteroides （如Bacteroides vulgatus 、Bacteroides xylanisolvens) 的富集。同时，与维生素合成（B9和B12）、氨基酸降解、氧化磷酸化和粘膜炎症等功能相关的基因，其相对丰富程度在儿童和成人之间也存在差异。

　　在2019年开展的一项包含了281名6-9岁的学龄儿童的队列研究中：由β多样性评估的微生物群的总体结构与成年人相似；学龄儿童肠道菌表现为Bacteroidetes和 Actinobacteria (Bifidobacterium)富集，而功能组成与健康成人相似。同时，组内相似度在儿童中高于成人，这表明儿童的微生物群比成人的更相似。

　　281名学龄儿童（6-9岁）与成人肠道菌群的对比

　　健康学龄前及学龄儿童的其他肠道微生物

　　总的来说，目前有关肠道中的其他“居民”，如古细菌、真菌、原生动物和病毒，与学龄前及学龄儿童的研究还比较稀少。

　　有研究证据的包括：

　　1）古细菌

　　甲烷细菌（Methanobacteriales）是已知的最丰富的古细菌目，其成员可以产生甲烷、还原CO2或甲醇；肠道菌群中产甲烷的细菌有两种，Methanobrevibacter smithii 和Methanosphaera stadtmanae。

　　通过顺序或种特异性定量PCR法，已经在学龄前儿童或学龄儿童中检测到甲烷菌。一项研究中发现，甲烷杆菌在儿童（8-14岁）中的致病率为65%，低于成人（89%）。另一项研究则报告了88%的儿童（0-10岁）感染了M. smithii，11%则感染了M. stadtmanae。迄今为止最大规模的数据来自KOALA Birth队列研究，包含了472名6-10岁儿童，结果显示78.2%的儿童感染了M. smithii，8.3%的儿童感染了M. stadtmanae。

　　2）真菌

　　虽然真菌细胞的数量远低于细菌，但真菌细胞的体积可高达细菌的100倍，因此也可能对微生物群的质量和代谢产生巨大影响。因而，作者指出，真菌多样性在迄今为止的研究中还尚未引起足够重视。

　　在2016年刊发的一项研究报告了真菌数量和流行度随年龄的变化：婴儿和10岁以下儿童的真菌菌群丰度要高于成人，尤其是Aspergillus和Tremellomycetes相对更加普遍。

　　儿童肠道微生物群的可塑性大于成人，益生菌补充对于健康儿童可能收效甚微

　　一般认为，从长期来看，成人肠道菌群是相对稳定的。而在生命早期，包括宿主遗传、吸烟、饮食、药物治疗、昼夜节律、药物使用和压力在内的多种因素，都会在一定程度上影响肠道微生物的形成和发展。

　　例如，不同的分娩过程的新生儿，他们的微生物菌群也不相同。通常，顺产儿的菌群更接近母体阴道微生物，而剖腹产则缺乏这些细菌，而是以葡萄球菌、链球菌和丙酸杆菌等皮肤共生菌为主。

　　进一步研究证实，这种分娩方式造成的差异甚至会持续到两岁以前。

　　其中，抗生素对肠道菌群的影响一直颇受关注，特别是大环内酯和青霉素这两类抗生素对于儿童肠道微生物的影响。

　　研究显示，暴露于大环内酯，可能对儿童肠道菌群造成长达两年的影响，期间出现包括Bifidobacterium及物种丰度的下降，而Enterobacteriaceae和Bacteroidetes上升。

　　进一步研究还发现，微生物群的破坏与哮喘风险以及抗生素相关的体重增加的易感性相关。

　　此外，肠道微生物特征也受到地域和生活方式的影响。

　　对来自委内瑞拉、马拉维和美国的531名健康婴幼儿（3岁以下）、儿童(3-17岁)和成年人进行的首次大规模的肠道微生物群研究显示，3岁以上美国儿童的α-多样性低于其他国家同龄儿童，这可能与生活方式、环境以及饮食习惯有关。

　　另一项比较了孟加拉国城市贫民窟健康儿童和同龄美国儿童的粪便微生物群多样性、结构及时间稳定性（temporal stability）。结果显示，孟加拉国儿童不仅菌群总体多样性更高，Prevotella、Butyrivibrio、Oscillospira的富集水平也高得多。

　　在亚洲地区开展的另一项研究结论也比较类似。该研究包含了来自中国、中国台湾、日本、印度尼西亚和泰国的303名学龄儿童，在后续研究中还加入了有关泰国和菲律宾特定地点的城市化影响的数据。结果显示，农村地区的肠道微生物群显示出更高的丰富度，Prevotella肠型的患病率也高于城市地区。

　　这些研究表明，生活方式的差异，特别是西式生活方式对儿童的肠道微生物影响巨大。

　　根据近年来在健康儿童中开展的多项临床试验，肠道微生物的干预措施主要包括摄入纤维和益生菌，而肠道菌群的响应则取决于内源性双歧杆菌、菌群丰度水平或肠道菌群稳定性。

　　例如，对于青霉素治疗带来的不良反应，有研究显示，通过连续7个月每天摄入含有益生菌的牛奶，可以将微生物群的变化降低至最小；但这种方法对于大环内酯治疗没有作用。

　　2019年，一项研究追踪了3-6岁儿童服用菊粉6个月后肠道菌群的变化，结果显示，服用菊粉可以预防由抗生素引起的肠道菌群变化，特别是双歧杆菌。

　　另一项研究监测了七个城市受试者肠道微生物群的反应，其中包括两名3岁和7岁的儿童，他们在热带雨林中的一个印第安人村庄停留了16天；期间，一直遵循当地的饮食（低脂/高纤维未经加工的饮食）和生活方式。

　　值得注意的是，尽管所有受试者的肠道微生物群都发生了变化，但儿童对环境变化的反应更为明显，还额外表现出了在成人中没有观察到的α-多样性增加。

　　这些研究也表明，儿童的微生物群可能比成年人更容易通过改变环境（如饮食）来改变。

　　成人和儿童游客与村民微生物群落比较

　　结语

　　我们已经见证了在生命阶段、地理位置和生活方式中，有关微生物群变异和宿主关联的知识的空前增长。几项研究强调了各种围产期因素对肠道微生物群发育的影响，在某些情况下，在出生后会有长达数年的时间延迟。

　　在生命的第一年，饮食是微生物群成熟的一个强有力的驱动力，其适应性取决于底物的有效性。微生物群在生命早期就经历了大部分的发育过程，但最近的研究表明，它在3岁之后还会继续进化。几项研究强调了各种围产期因素对肠道微生物群发育的影响，在某些情况下，在出生后会有长达数年的时间延迟。这意味着，儿童时期能为以微生物为基础的干预措施可能为促进健康或防止微生物群偏离，提供额外的机会，特别是通过饮食干预的方式。