胰岛素积蓄这个误会，今天就帮你解开！
传统第二代磺脲类药物如格列本脲，代谢缓慢，半衰期长达10～16h，且代谢物生物活性高，这与其低血糖发生率相对高有一定关系，但更重要的是这主要因它与β细胞作用持续时间较长关系更大，因而使用过程中容易出现严重而持久的低血糖[1]，不一定与半衰期有绝对关系。对于临床医生来说，某些长效降糖药物带来的低血糖风险确实让人忧心忡忡，但某些长效的药物如格列齐特缓释片，低血糖风险却不高[2]。作为新一代基础胰岛素，德谷胰岛素半衰期约为25h，我们是否需要担心它会蓄积呢？——今天，我们将对此进行深入探讨。
01
基础胰岛素在体内的“四步”之旅
外源性基础胰岛素经由皮下注射后，需要四个步骤，最终抵达靶组织发挥药效学作用[3,4,5]：
注射后在皮下储库（皮下组织、与白蛋白结合）储存，从储库缓慢吸收入血液循环，其终末半衰期长达数小时；
胰岛素进入血液循环后分布至全身，从血液循环到进入靶组织器官消除需4~6分钟；
基础胰岛素进入各靶组织器官，与胰岛素受体结合，发挥降糖作用；
在细胞内降解为水和二氧化碳。
02
皮下储库内胰岛素会蓄积吗？
胰岛素在体内遵循一级动力学消除，即恒比消除，就是单位时间内药量等比消除，每一个半衰期消除50%，单次给药后，经历3~5个半衰期，基本从体内完全消除（图1）[4,6,7]。
图1 基础胰岛素多次注射，3~5个半衰期达到稳态
若以固定间隔多次注射基础胰岛素，当给药间隔时间小于基础胰岛素完全从体内消除的时间（即大约5个半衰期）时，每次给药后皮下储存库的胰岛素总量逐渐累积；例如每1个半衰期给药一次，第1次给药后有50%的药物吸收入血并消除，其余50%在皮下储库储存；第2次给药后，皮下储库累积为150%（本次注射100%+上一次剩余的50%），进入血液循环消除的药物为75%；以此类推，经过3~5个半衰期后，皮下储库的胰岛素剂量不再继续增加，此时，给药剂量等于从皮下储库入血消除的剂量，即达到了稳态[4,6,7]。
以德谷胰岛素为例，其半衰期≈24小时，每日一次注射10U，3-5天后在体内达到稳态。此时皮下储库中最大药物浓度为20U，皮下储库的胰岛素总量不会再继续累积增加，每日吸收入血的10U等于每日注射的10U，胰岛素进入血液循环4~6分钟后快速被消除，所以不会蓄积体内（图2）。
图2 德谷胰岛素注射5天后达到稳态
稳态后，徳谷胰岛素能够维持有效的药物浓度，为患者提供平稳的血糖控制。
缓慢释放入血的胰岛素，形成有效血药浓度，并维持在预期范围，以获得理想治疗效果，这是一种理想的基础胰岛素。如果在稳态时血药浓度超过最低中毒浓度，则会造成不良反应或毒性反应，形成蓄积，导致低血糖；如血药浓度未达到最低有效浓度，则会造成疗效不足，导致血糖难以控制[8]。
研究表明其达到稳态后，药物浓度的波动程度小，形成有效且稳定的血药浓度，为患者提供平稳的血糖控制[9,10]（图3）。
图3 稳态后不同剂量下的作用曲线
03
害怕蓄积还是害怕低血糖？
作为临床医生，担心蓄积的背后是害怕发生低血糖，尤其是反复性的低血糖。一项Meta分析纳入1925例、未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，所有患者均使用基础胰岛素或基础胰岛素联合口服药治疗方案，以避免餐时胰岛素的影响，结果发现，德谷胰岛素与其它基础胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上无明显差异（图4）[11]。
图4 徳谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上的对比
总 结
基础胰岛素在体内遵循一级动力学消除，即恒比消除。以固定间隔多次注射基础胰岛素，经过3~5个半衰期，皮下储库的胰岛素剂量累积到稳定状态，此时，给药剂量等于从皮下储库入血消除的剂量，即达到了稳态，不会引起蓄积。德谷胰岛素达到稳态后，血液中的药物有效浓度波动程度小，为患者提供平稳的血糖控制。
专家介绍
童南伟
四川大学华西医院内分泌科主任，教授
主任医师，博士生导师
中华医学会内分泌分会常委
中国医师协会内分泌代谢医师分会常委
四川省卫计委内分泌代谢病首席专家
四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长
四川省医学会内分泌及糖尿病专委会前任及候任主任委员
国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢专业组专家
四川省学术与技术带头人
《中华内分泌代谢杂志》副总编
参考文献
[1]宋滇平, 胡睿婷. 磺脲类药物的低血糖风险[J]. 药品评价, 2012, 09(4):28-32.
[2]ADVANCE
[3]https://www.slideshare.net/shahjadaselim9/ideal-basal-insulin-degludeg
[4]Heise T, Meneghini, Luigi. Insulin Stacking Versus Therapeutic Accumulation: Understanding the Differences[J]. Endocrine Practice Official Journal of the American College of Endocrinology & the American Association of Clinical Endocrinologists, 2014, 20(1):75-83.
[5]Duckworth WC, et al. Endocr Rev. 1998 Oct;19(5):608-24
[6]临床药物代谢动力学（第3版）. 刘克辛主编.
[7]Potocka E,et al. J Clin Pharmacol. 2011 Jul;51(7):1015-24.
[8]https://image.slideserve.com/306738/when-to-sample-steady-state-l.jpg
[9]Heise T, Korsatko, Stefan, Nosek, Leszek, et al. Steady state is reached within 2-3 days of>
[10]Heise T, Hvelmann U, Nosek L, et al. Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of insulin degludec and insulin glargine[J]. Expert Opinion>
[11]STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P.
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