无效决定被撤，四环金奖专利实验数据真实性被否（附判决）

　　作者 | Tania

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　　齐鲁制药与四环制药围绕桂哌齐特药物的系列专利纠纷备受行业关注。

　　针对四环制药获得第十九届专利金奖的名为“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”的第201110006357.7号发明专利（下称“357专利”），北京知识产权法院经审判委员会讨论决定，作出（2016）京73行初6067号行政判决，不认可357专利的实施例5、6、7的实验数据和技术效果的真实性、客观性，以357专利公开不充分和不具有创造性为由撤销复审委做出的第29876号无效宣告请求审查决定；责令复审委重新作出审查决定。

　　此前，北京市高级人民法院于2018年12月24日作出二审判决，对于名为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的第200910176994.1号发明专利（下称“994专利”）的专利杀虫活性实验数据的真实性不予认可，撤销了被诉决定。值得注意的是，994专利的杀虫活性实验数据亦为357号专利实施例16的实验数据。

　　至此，四环制药357号金奖专利的实施例5、6、7、16的数据真实性均获得人民法院的否定评价。

　　北京知识产权法院（2016）京73行初6067号行政判决对实验数据的技术分析、药品专利涉及公共利益的考量和原始实验数据的重要性展开了详细论述。现将法院对于上述争议焦点的裁判观点整理如下，文末附判决全文。

　　一、本专利说明书是否符合专利法第二十六第三款的规定

　　（一）关于实施例5

　　表1、桂哌齐特及其氮氧化物的LD50值

　　…本专利说明书实施例5的记载仍然至少存在以下几个容易引发本领域技术人员合理质疑的地方：

　　（1）未说明试验动物是否分组以及具体的分组情况；

　　（2）仅记载了通过动物尾静脉注射桂哌齐特氮氧化物，而未记载作为对照的桂哌齐特的给药方式；

　　（3）仅记载了给药体积，而未记载具体的给药浓度。再次情况下，亦未说明LD50值的计算方法；

　　（4）“每天给药一次”的记载于LD50的定义明显冲突，因为本领域技术人员公知，LD50是指试验动物在一次接触或24小时内多次接触某一化学物质后，在14天内有半数试验动物死亡所使用的剂量。

　　（二）关于实施例6

　　实施例6是“桂哌齐特中相关物质对小鼠白细胞和粒细胞的影响”。

　　上述记载至少存在两个容易引发本领域技术人员合理质疑的地方：

　　（1）实施例6中桂哌齐特氮氧化物的中、高剂量分别为16mg/kg和326mg/kg，均超过了实施例5中计算的得到的LD50值（11mg/kg）。本领域技术人员公知，测定LD50值一方面是用于评价药物的安全性，另一方面也是为后续所涉及的药效等相关研究提供剂量参考，故在实施例5已经给出LD50是为11mg/kg的情况下，实施例6却仍然高于该LD50值选择了给药剂量；

　　（2）在连续给药4周的情况下，中、高计量组桂哌齐特氮氧化物在小鼠体内的含量应以答复超过LD50值，但实验中并未报告有小鼠死亡的情况，也未对此作出解释。

　　（三）关于实施例7

　　实施例7是“桂哌齐特及其组合物对小鼠白细胞和粒细胞的影响”。

　　将实施例7的数据与实施例6的数据进行比较后可以发现，在给药剂量明显不同的情况下，上述数据中至少存在两个明显不合理之处：

　　（1）实施例7中表4有关桂哌齐特（32mg/kg）的数据与实施例6表2中桂哌齐特中剂量组（156mg/kg）（第1行）数据完全一致。

　　（2）实施例7中表5有关桂哌齐特（32mg/kg）与实施例6中表3有关1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪中剂量组（16mg/kg）数据完全一致。

　　对于实施例5-7中的上述问题，四环公司解释称，该三个实施例属于不同的实验项目，实验目的和实验条件均不相同，每项实验也都各自设有实验内对照组，所得到的数据与各自对照组进行比较才有意义，将不同实验之间的数据进行横向比较意义不大。而且，LD50值不是精确的测定值，是概率意义上的统计学估算值，其绝对值因波动太大并无定量参考价值。实施例6中的给药剂量是根据人用临床剂量换算所得（具体换算方法如下图所示），是为了寻找引起不良反应的原因，而非在常规意义上观察药物疗效，且将桂哌齐特氮氧化物设计成较高剂量是为了能够更快更充分地观察到期产生的毒性，以便指引后续实施例7的研究。本专利的技术效果也已经被临床实践充分证明，由于桂哌齐特氮氧化物会引起血液毒性，故已将其纳入桂哌齐特注射液的质量标准进行控制，并提高了药品的安全性。对于原告指出的实施例6和实施例7中部分实验数据完全一致的情况，第三人表示认可，但解释称是由于在数据录入时粘贴错误所致。

　　结合在案证据情况，本院认为四环公司的上述解释难以成立，原因在于：

　　首先，实施例5、6、7之间存在关联。根据本专利说明书的记载可知，…并证实桂哌齐特氮氧化物会产生白细胞减少、粒细胞缺乏等不良反应，因此可以通过控制桂哌齐特氮氧化物的含量，解决桂哌齐特药物长期以来导致血液系统不良反应的问题，提高用药的安全性。这是本专利的发明点，实施例5-7即为证实该发明点的实验基础。从实验设计看，实施例5用于证明桂哌齐特氮氧化物具有毒性，并计算得到了桂哌齐特氮氧化物的LD50值；实施例6用于证明是桂哌齐特氮氧化物，而非桂哌齐特中的其他物质，产生了降低白细胞、影响粒细胞生成和分化的毒副作用；实施例7用于探明桂哌齐特氮氧化物在桂哌齐特药物组合物中的安全含量范围。上述实验设计的确各有侧重，但对于本领域技术人员而言，当看到在说明书中顺序排列且在实验动物、给药方式、给药体积、给药时间等方面相同或相近的实施例5、6、7后，通常会认为该三个实施例之间存在一定关联。虽然每一个实施例都是从不同角度开展安全性实验，但归根结底都是要证明同一个问题，即桂哌齐特氮氧化物具有毒副作用，所以实施例5、6、7中的毒性数据不应自相矛盾，而应是互相支持，相互间存在关联，唯此才有助于理解本专利技术方案。事实上，被诉决定也认为“以上实验设计环环相扣”，作为专利权人的第三人在解释本专利的实验数据问题时，也自认实施例6是为了指引后续实施例7的研究。因此，第三人有关实施例5、6、7属于不同实验项目，将其数据进行横向比较意义不大的主张不能成立，本院不予支持。

　　其次，即使LD50值具有波动性，也不意味着实施例5中的LD50值仅孤立存在于该实施例中而对后续研究没有定量参考价值。…因为本专利要解决的问题就是发现桂哌齐特药物组合物中的毒副作用来源并加以控制，故在实施例5已经通过动物试验得到桂哌齐特氮氧化物LD50值的情况下，后续的相关实验或者会在剂量设计时予以比照参考，或者得出的实验结果也不应与该LD50值明显冲突。…此外，原告在无效阶段提交的证据14也能从侧面强化上述质疑，原因就在于证据14中的试验动物、给药方式、给药体积均与实施例5相同，但给药时间更长（为4周），给药剂量更大，甚至达到了825 mg/kg的高剂量水平，却也同样未报告有小鼠死亡的情况。综上，原告对实施例5中LD50值的质疑具有合理性，第三人仅以LD50值属于波动性较大的统计学估算值为由，主张实施例5中的LD50值缺乏定量参考价值，尚欠缺足够的说服力。而且即便该数值存在波动性，也可通过多次重复实验等方式予以调整修正，进而得到后续研究所需并具有参考指导意义的LD50数值，故对第三人有关LD50值的主张，本院不予支持。

　　最后，第三人对实施例6中给药剂量的解释仍然无法消除上述质疑。…一方面，第三人的上述解释和剂量换算方法没有记载在本专利说明书中，公众无从知晓，而只能通过说明书公开的内容去理解本专利的技术方案，本领域技术人员也只能根据说明书的记载，去实施本专利的技术方案。虽然专利权人无需在说明书中事无巨细地记载技术方案的方方面面，但对于一些关键的或者可能引发合理质疑的内容，说明书中仍有必要予以记载或者做必要澄清，否则很可能会引发对专利技术方案能否实施，能否产生其所声称技术效果的质疑；另一方面，第三人的上述解释和剂量换算也仍然存在错误和不清楚之处。…。因此，第三人对实施例6中给药剂量的解释同样缺乏说服力，本院不予支持。

　　综上所述，本专利说明书实施例5-7中存在着上述一系列问题，尤其是实施例6和实施例7中还出现了在给药剂量明显不同时却得到完全一致实验数据的情况。尽管如此，第三人仍然主张说明书中的实验数据可以在整体上证明本专利能够取得其所声称的技术效果。对此本院认为，如果忽略前已提及的数据问题，而是基于本专利说明书中的其余数据，并综合考虑实施例5-7各自的实验设计及其所试图证明的内容，仅仅从数据本身出发，的确可以推导得出桂哌齐特氮氧化物具有毒副作用，并发现其在桂哌齐特药物组合物中的安全含量范围。从专利授权审查的角度而言，由于审查员不可能去重复说明书中的每一个实验，故基于对专利文献所记载内容的善意推定，在上述实验数据基础上授予专利权复核专利授权审查实际。

　　但在原告请求宣告本专利无效并着重提出说明书中的实验数据问题后，面对着前述实施例5-7中的一系列问题，本院显然已经不能仅仅停留于审查相关实验数据在整体上以及从数据本身是否能够支撑相关技术效果的层面，因为此时判断说明书是否公开充分所依据的案件事实已经相较于之前的授权程序有所不同。同时考虑到本案所涉专利为药品专利，与公共健康直接相关，故应当审慎地对说明书是否公开充分的问题予以重新审视：首先，对于药品专利权人而言，其取得的是药品领域的合法垄断，故对于专利技术方案相关的实验数据，一方面应当在说明书中充分公开，另一方面也应在公开时慎之又慎确保准确。这是“以公开换保护”的专利法基本原则在药品领域的具体体现，必要时，司法裁判也应在此方面做出积极引导。否则，不充分、不准确的实验数据以及在此基础上得出的实验结论，并不能有效证明专利技术方案已经解决了相关技术问题，相反还可能将药物研发引向错误的方向，这是需要保持警惕的；其次，即使本领域技术人员能够根据说明书的记载实施本专利的相关技术方案，但应当充分公开的内容并不仅限于技术方案，还应包括用于证明相关技术方案能够解决技术问题、达到技术效果的实验数据。尤其是针对本案情形，考虑到桂哌齐特药物长期以来存在着较大的临床毒副作用，曾经因此出现过药品上市又退市的情况，而本专利所声称的对现有技术的贡献恰恰就在于对该毒副作用成因的发现与控制，那么说明书中记载的与之相关的效果实验数据就应当达到使本领域技术人员能够据此而确信的程度，也即确认桂哌齐特药物长期以来存在的用药安全性问题因为本专利真正得到了解决。然而，实施例5-7中却存在前述的一系列问题，这就不免会使本领域技术人员对说明书中所记载技术方案、技术效果的真实性、客观性产生合理质疑，无法确认本专利技术方案能够达到其所声称的技术效果并解决相应的技术问题，因而也不能认为本专利说明书已经满足了充分公开的要求。

　　面对上述质疑，作为专利权人的第三人可以提交原始的实验记录，对相关情况予以说明，例如实施例5的实验操作过程以及LD50的计算方式、实施例6和7中完全一致的实验数据确系因粘贴错误所致等等。而且对于制药企业而言，与药品相关的原始实验数据的重要性毋庸多言，制药企业也理应注意留存并严加妥善保管。但自本案专利无效纠纷发生至一审行政诉讼开庭审理之时已近三年，在原告一直将实施例5-7中的实验数据问题作为最重要的无效事由的情况下，第三人却始终无法提交原始实验数据，也无法对此给出恰当解释，这更进一步增强了上述质疑的合理性。另外本院还要进一步指出的是，即使第三人能够提交原始实验数据对实施例5-7中的相关问题进行解释和说明，但专利文本中的瑕疵或不当之处已经在授权后基本固定，包括本领域技术人员在内的社会公众也只能从本专利公示的文本出发进行理解并作出判断，…他们在获知专利信息的同时，也承担了信息失真的风险，而努力避免这些风险原本就是专利权人在取得专利合法垄断时所应付出的对价。因此从这个角度而言，专利权的对世性和专利文本的公示性也要求专利权人在撰写专利文本时务必严谨、准确，否则由于专利文本撰写失当而产生的不利法律后果，只能由专利权人自行承担。

　　二、本专利权利要求1-6、8、10是否符合专利法第二十二条第二款的规定

　　本专利权利要求1中“所述药物组合物含有桂哌齐特或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5%的式III所示结构化合物”，从字面理解，“不高于”是对含量上限的限定，这当然包括为0的情形。

　　在此情况下，对于权利要求1的技术方案，还需结合本专利的发明目的，从整体上进行理解。如前所述，本专利记载的发明点在于通过控制桂哌齐特氮氧化物的含量，解决桂哌齐特的用药安全性问题，这也应当是理解本专利技术方案的出发点。而桂哌齐特氮氧化物是桂哌齐特药物组合物中的一种杂质，对该组合物发挥药效并不产生任何积极效果。…本专利真正关心的，是作为杂质的组分B也就是桂哌齐特氮氧化物的“含量不高于0.5%”，所以桂哌齐特氮氧化物并非是该药物组合物中的必须组分。相反，基于本专利的发明目的以及药品制备上的质量追求，将杂质含量控制到尽可能低的程度，甚至彻底去除杂质显然是更符合发明目的的优选。事实上，本专利说明书实施例15中的表6也表明，部分药物组合物在一定时间段内并不存在桂哌齐特氮氧化物，即桂哌齐特氮氧化物在本专利药物组合物中的含量可以为0。因此，基于权利要求1对组分B的进一步限定以及组分B在本专利药物组合物中的特殊校色，并通过对专利整体技术方案的全面理解，应当认为权利要求1包含桂哌齐特氮氧化物含量为0的情形。

　　尽管本院认可权利要求1包含桂哌齐特氮氧化物含量为0的情形，但本院并不同意原告基于此提出的权利要求1不具备新颖性的主张。...结合本专利的整体技术方案进行理解，该特征实质上包含了两个要素，即“杂质（桂哌齐特氮氧化物）+含量（不高于0.5%）”，二者共同构成了本专利的发明点。针对本案情形，抛开“杂质”谈“含量”或者抛开“含量”谈“杂质”，都是没有意义的。而且，该特征重在对杂质的含量上限进行限定，即便是杂质含量为0的情形，也只是该限定含量上限技术特征的一种情形。因此，在证据1-5中的任何一篇均未公开桂哌齐特氮氧化物，进而也不可能公开桂哌齐特氮氧化物的具体含量，且证据1-5所解决的技术问题、达到的技术效果均不同于本专利权利要求1的情况下，不能认为其已经公开了与权利要求1相同或实质相同的技术方案，权利要求1具备新颖性。

　　三、本专利是否符合专利法第二十二条第三款的规定

　　本院认为，…证据1-5中的任何一篇均未公开桂哌齐特氮氧化物及其含量，故本专利权利要求1与证据1-5中任一篇的区别至少包括桂哌齐特氮氧化物及其含量限定。因此，原告有关区别特征的主张不能成立。

　　…本案中，被诉决定认定本专利权利要求1具备创造性的逻辑前提在于“桂哌齐特氮氧化物及其含量限定”这一区别特征能够达到降低桂哌齐特药物毒副作用、提高用药安全性的技术效果，但本院在有关说明书是否公开充分的部分已经明确指出，本专利说明书的记载无法使本领域技术人员确认该区别特征能够达到上述技术效果，因此被诉决定基于该技术效果所确定的发明实际解决的技术问题，以及由此出发而得到的创造性结论均有不妥，本院不予支持。

　　第994号专利无效行政案二审判决

　　（2018）京行终2962号

　　↓↓↓第357号专利无效行政案一审判决↓↓↓