性别、年龄……动物自身因素对其健康的影响

动物体本身因种属、品系、性别、年龄的差异，其健康水平有差别，此外，基因修饰技术也会对实验动物健康水平产生极大的影响，人们在进行动物实验或实验动物繁育时，一方面要加强对动物的观察护理，另一方面可对这一现象加以利用，建立大量可运用于科学研究的实验动物疾病模型，推动相关研究的发展。

一、动物的年龄对动物健康的影响

动物的年龄可以影响动物的繁殖与健康，随着动物的衰老，动物的免疫力会大大降低，出现免疫功能异常，听力下降甚至丧失，进行性骨质稀少及骨质疏松，学习记忆功能呈增龄性加速衰退。

老龄动物有很大的概率发生各种肿瘤，肿瘤的发生影响动物的健康，但作为肿瘤疾病动物模型对肿瘤的研究和治疗有积极的促进作用。实验动物多发的肿瘤包括：腺瘤、性腺肿瘤、肝脏肿瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺肿瘤、皮肤癌等，肿瘤在发生后对原发位置的组织器官产生严重损伤，同时肿瘤的转移扩散加剧了机体的消耗和病理的发展，在不采取干预治疗措施的情况下，最后导致动物死亡。

二、动物的性别对动物健康及繁殖的影响

生物体的不同性别之间存在很大差异，从寿命、个体大小，到各项生理指标、行为能力都有所不同。

一般来说，动物繁殖能力及生殖周期雄性要大于雌性，如大多数小鼠品系一年以上的公鼠还具有繁殖能力，有的甚至到18 个月还能使母鼠怀孕，而母鼠如果没有交配过，一般4 月龄左右就很难怀孕，即使是经产母鼠最长的生殖寿命平均也仅为8 个月左右。

另外，在许多疾病的发生率上两种性别之间也存在差异，不论是肿瘤的发病率还是糖尿病的发病率，都与动物的性别有很大的关系。还有部分疾病的发生导致单一性别发生死亡，寿命较短，这也影响了动物的繁殖。例如，NOD 小鼠3 周龄雌鼠，白细胞开始在胰岛内或周围积累，12 周胰岛素水平迅速下降，出现明显的高血糖。雌鼠胰岛明显萎缩伴随胰腺的白细胞浸润，造成胰岛炎。30 周龄的NOD 雌鼠发病率为90%～100%，NOD 雄鼠30～40 周龄1 型糖尿病发病率为40%～60%。大多数NOD 种群糖尿病的发病率都具有性别相关性。雌鼠的症状比雄鼠发生的较早且发病率高。此外，如BN大鼠上皮肿瘤发病率雄性为28%，雌性为2%；输尿管肿瘤，雄性为6%，雌性为20%。F344 大鼠乳腺癌雄鼠自发率为1%，雌鼠为23%；脑下垂体腺瘤雄鼠为35%，雌鼠为24%。由此可见，一些疾病在动物体内的发生发展与动物性别有着内在的关联。

三、基因修饰对动物健康的影响

随着基因工程技术的建立，人们采用转入基因、基因敲除、条件性敲除、CAS9 等技术对生物体的遗传物质进行人为改变，这一技术使得人们在了解生物基因组的基础上，可以对任何一个基因进行改造，由于生物体遗传物质的多样性，每个基因组包含的基因成千上万，而每个基因在生命活动中都具有多样性的功能，因此人们也可创造出许多不同于正常动物的品种品系。这些动物基因组的改变对动物的健康产生了一定的影响，这种影响程度因基因的不同而有很大的差异。目的基因的插入或缺失及对基因组的改变对动物健康有巨大的影响。基因修饰的方法造成了动物基因组的改变，从而对动物健康造成影响。

在正常个体内转入一个外源基因，那么这个个体就会表达这个外源基因的功能，同时也会表达动物自身相同基因的功能。如果转入基因来源于不同动物种属，那么转入基因也会表达相对应的来源种属基因的功能。例如，在小鼠体内转入人的基因、转入小鼠鼠源的基因及转入大鼠鼠源的基因，转基因小鼠表达会有所不同。当然转基因动物会有相应表达功能出现。例如，APP 转基因小鼠，1995 年Games 成功建立了首批转基因小鼠PDGF- APP 转基因小鼠，这些小鼠在血小板来源生长因子（PDGF）启动子调控下能够高表达伦敦突变的人APP。这些PDAPP 小鼠在6～8 月龄就表现出阿尔茨海默病病理学特征，包括胞外老年斑沉积、星形胶质细胞病变和神经元萎缩，而且水迷宫试验发现小鼠表现出明显的行为学异常。

作为转入基因的受体，敲除，或使本身的基因沉默，然后再转入外源基因，这个转基因小鼠则只表达转入外源基因，没有内外源基因的共同作用。例如，B6;129-Psen1tm1MpmTg(APPSwe,tauP301L)1Lfa/Mmjax 小鼠，尽管未见表型异常，但转入基因的过度表达可能限制了中枢神经系统，尤其是阿尔茨海默病的相关区域包括海马和大脑皮质。可观察到β 淀粉样蛋白沉积递增。早在3～4 月龄小鼠的部分脑部区域就可检测到细胞内的免疫反应性。6 月龄的小鼠突触传导和长时程的增强作用受到损伤，在12～15 月龄小鼠的海马检测到超磷酸化微管蛋白TAU 及聚合体构象的改变。

敲除基因本身的功能会对动物的繁殖及生物学特性产生影响，在一个动物体内用不同的方法敲掉某一功能基因，可导致某些组织和器官的表型异常，从而影响动物的生物学特性。若同时敲掉两个或两个以上的多功能基因，则使动物表达的表型症状更加明显。例如，p53 基因敲除小鼠，p53 的缺失或突变是造成许多肿瘤发生的原因之一。存在p53 突变的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等。

p53 缺失的小鼠在非常小的月龄就发生肿瘤，6 月龄时75%的p53-/-小鼠发生各种类型肿瘤，至10 月龄时所有小鼠均死于肿瘤。

胸腺T 细胞淋巴瘤在p53-/-纯合性缺失小鼠中的发生频率最高，但也有B 细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸畸胎瘤及其他类型肿瘤的发生。p53 +/-杂合小鼠也对肿瘤易感，但与p53 -/-小鼠相比，肿瘤的发生较晚，9 月龄时还很少发生肿瘤，18 月龄时大约有50%的小鼠发生肿瘤，24 月龄时超过95%的动物带瘤或死亡。p53 +/-小鼠与p53 -/-小鼠发生的肿瘤类型也不尽相同，p53 +/-小鼠更易发生骨肉瘤和软组织肉瘤而非淋巴瘤。

四、动物先天性遗传疾病或自发疾病对动物健康的影响

动物先天性遗传疾病或自发疾病的发生和动物品系直接相关，人们利用动物此类自身特征建立了一系列疾病动物模型。例如，BPL 小鼠易发心血管疾病，其中BPL/1 为低血压，BPH/2 为高血压，BPN/3 为对照品系。高血压小鼠BPH/2 在5 周龄收缩压开始升高，到150 天与BPL/1 相比差60mmHg，表现为心率高，心脏及肾脏较大，血细胞比容高于BPL/1 小鼠，肾素水平低，醛固酮及血管紧张素Ⅰ水平低于BPL/1 小鼠及BPN/3小鼠。

SHR 大鼠有发生脑血管损伤、脑卒中及自发性高血压的趋势。10 周龄以后动脉收缩压雄鼠为200～350mmHg，雌鼠为180～200mmHg。心血管疾病发病率高，但是肾和肾上腺未见器官损伤，在年轻大鼠中，血浆去甲肾上腺素和多巴胺β-羟化酶水平增加，并超过WKY 品系对照大鼠，但总儿茶酚胺无很大不同，肾上腺儿茶酚胺含量高于对照品系。

NOD 小鼠自身免疫性胰岛炎最早发生于4 周龄，因而可能影响受孕率，导致早期发病小鼠不孕，发病较晚的小鼠受孕后平均初产天数、平均产仔数、平均离乳数、平均离乳率及平均胎间隔都未受影响。NOD 小鼠发病后，充分呈现该品系小鼠糖尿病的生理生化特征，即尿频、多饮、高血糖的症状。在几周的时间内，血糖迅速升高，饮水量剧增，大量地排尿，体重迅速下降，在这个过程中，患鼠血糖先迅速上升，后逐步下降，但仍维持高于正常值的状态，体重直线下降，最后昏迷而死亡。

综上所述，动物自身的各种先天特性及人类对动物的后天改造，都会对动物的健康状况造成各种各样的影响，一方面作为饲养者应该加强对动物的观察，动物出现病变及时对其进行护理治疗；另一方面人们可以对此加以利用，制备建立各种疾病动物模型，为相关疾病发病机制的研究，以及治疗方式方法建立创造条件。

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本文摘编自《实验动物疾病》（高虹主编． 北京：科学出版社，2018.8）一书“第三章 其他因素对动物健康的影响”之“第二节 动物自身因素对实验动物健康的影响”，标题为编者所加。

（实验动物科学丛书/ 秦川总主编）

ISBN 978-7-03-058253-9

责任编辑：罗 静 田明霞 高璐佳

实验动物疾病是实验动物医学的重要组成部分，可影响实验动物健康、动物实验结果、实验室生物安全和实验动物福利。《实验动物疾病》分为三篇，第一篇为影响实验动物健康的因素，分别阐述了环境因素、营养因素，及其他因素对动物健康的影响。第二篇为实验动物疾病，分别从实验动物易感的人兽共患病、对实验结果造成影响的传染性疾病、对动物健康造成严重危害的传染性疾病、实验动物非传染性疾病等方面进行了介绍。第三篇为实验动物疾病控制，包括实验动物质量控制、实验动物疾病防控、实验动物疾病诊断等内容。最后，附录部分介绍了《实验动物 从业人员要求》、《实验动物 健康监测》、《实验动物 动物实验生物安全通用要求》、《实验动物 安乐死指南》4 个标准，以及实验动物饲料相关技术参考数据。

（本文编辑：刘四旦）

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