让一种基因不那么亢奋 4.8万中国晚期肺癌患者能续命

广东省人民医院吴一龙团队耗时八年，揪出了两成肺癌患者耐药原因，还找到了解药

无论是在我国还是全球，肺癌都是当之无愧的癌王。每年新发病例数遥遥领先不说，每年因之死亡的患者数也远比其他恶性肿瘤要高。攻克癌症治疗，或者说让肺癌患者高质量的存活得越来越长，成了无数医疗团队为之奋斗的目标。

30日清晨5时，国际著名杂志《临床肿瘤学杂志》，在线首发由广东省肺癌研究所、广东省人民医院终身主任吴一龙领衔的一项克服靶向耐药的全球研究，这是距去年吴一龙团队发表的克服耐药新突变的治疗模式后，针对另一种耐药机制的治疗方法，一种新的治疗模式由此诞生！该项研究发现，使用一代靶向药后耐药的患者中，有超过20%的患者出现了某一特定基因过分活跃、亢奋（过度表达）后，使用药物能够将这一耐药原因加以抑制。大样本研究发现，采用新诊疗方案的患者的治疗有效率高达47%，中位生存期要多出5.6个月。根据匡算，在我国每年新发的肺癌患者中，至少有4.8万人可以从中获益。

“而在以往，肺癌患者出现靶向药物耐药问题后，患者的存活期可能是以天来计算。”

30%的中国肺癌患者基因突变了

药物治疗一端时间后频发耐药

全球研究团队和肺癌这一疾病之间的掰手腕大赛，一直都在进行。从最初的切除、放化疗，到现在的基因靶向、免疫疗法，两者之间基本处于此消彼长似的拉锯战。

从本世纪初期开始，吴一龙团队通过长期的研究发现，在中国的晚期肺癌患者中，有大量的患者都存在一个特殊基因位点的突变。该基因命名为EGFR,，通常情况下，EG FR的作用是短期且受到严密控制的。所谓基因突变，就是由于种种原因EGFR无法被关闭，刺激细胞无休止地生长，最终导致癌症发生，甚至肿瘤转移。EGFR基因突变率与人种有很大的关系。亚洲女性E G FR突变率最高(61.1%)，亚洲男性突变率也很高(44%)，远高于欧洲男性患者的突变率8 .2%。在基因突变的亚洲女性中，超过一半(60 .7%)的患者从不吸烟。其中的原因仍然是科学上的一个谜，有人猜测可能与厨房油烟或者遗传因素有关。

如此大量的晚期肺癌患者是特定基因突变引发，针对该基因突变的药物也应运而生。这意味着在晚期肺癌患者中，如果E G FR检测结果为阳性，恭喜，说明该患者适合靶向治疗。

该疗法采用口服肿瘤靶向药物的形式，它比化疗的疗效更好、副作用更少，是国际上最先进的肺癌治疗方向。我国非小细胞肺癌患者中E G FR基因突变率达到30%以上，也就是说1/3的病人适合吃靶向药物抗癌。广东省人民医院副院长吴一龙团队前期的研究中就发现，83%的腺癌患者都有关键的驱动基因在诱发癌症，若能找到相对应药物，便可大大提高患者的生存率。其中，找到致癌驱动基因和对应药物的患者人群，中位生存期为31个月；有驱动基因却还没对应药物的患者人群，中位生存期为21个月；没找到驱动基因且没有药物的患者人群，中位生存期为6-8个月。

于是，第一代、第二代针对肿瘤驱动基因的药物被开发、应用于临床，大大地延长了肺癌患者的存活时间。为后续治疗方案的开发赢得了时间。

以我国患者为代表的亚洲肺癌患者，出现基因突变的比例非常高，而这类病患如果使用靶向治疗，可大大延长生命

变一个氨基酸

癌细胞就能让药物脱靶

“但是，临床资料显示，大部分患者在第一、第二代靶向药治疗的9-13个月出现耐药问题，导致病情持续恶化，以往这样，病人只能转为传统化疗治疗。”吴一龙表示，后来发现，50%的耐药病人癌细胞出现了一种名为T 790M的基因突变，医学界称这种情况为“癌症进化”。

临床医生们经常能发现一些非吸烟的女性肺癌病人，检测发现E G F R阳性，使用了第一代靶向药物厄洛替尼治疗。吃药两个月后肺部阴影缩小，但大半年后肿瘤又再增大。于是再做基因检测，结果发现T 790M突变。继续深入的研究发现，这些长期使用一代靶向药物的患者中，T 790M基因片段发生了一些小小的改变。一个小小的氨基酸代码变化，即可使得前期研发的第一、二代靶向药物无法准确攻击癌细胞。

吴一龙团队领导、参与的一项国际性研究，将来自近18个国家及地区共420名带有T 790M基因突变并在接受靶向药物治疗后病情恶化的患者随机分成两组，分别接受新靶向治疗药物及传统化疗。结果发现，病人接受第三代靶向药奥希替尼治疗后，无恶化存活期平均超过10个月，是传统化疗(约4个月)的两倍多;疗效(即治疗后肿瘤缩小或消失的病人比率)则是传统化疗的两倍，而且副作用较低，可缓解癌病症状及患者不适。

另外，在开始接受治疗前存在脑转移的34%患者中，与含铂双药化疗组相比，接受奥希替尼治疗的脑转移患者无疾病进展生存期也由4.2个月提高到8.5个月。一直以来，因为血脑屏障的存在，使得绝大多数的药物在面对颅内疾病时束手无策，这其中就包括恶性肿瘤的脑转移病患。而第三代靶向药物，却明显突破了血脑屏障的桎梏，不仅能精准控制肺癌，还能突破防线，控制隐匿在脑部的转移癌。医学界对其这一特性也感到万分欣喜，目前正在加紧研究其机理。

三代药物只能解决一半耐药

剩下的那部分耐药患者怎么办？

解决一半患者的耐药问题，那剩下的一半怎么办？

解决了一半左右靶向药物治疗后的耐药问题，那剩下的那一半患者怎么办？他们出现耐药的原因又在哪里呢？大约在2007年前后，吴一龙团队成员就通过观察发现，又大约20%的耐药病患，会出现一个名为cMET基因扩增现象。

“这类扩增不是突变，他只是基因的过渡表达，或者说表现亢奋，这说明在这部分使用靶向药物的患者中，他们过渡亢奋的这一基因，可能导致靶向药物丧失药效”，无疑龙表示，随后美国哈佛大学学者在2010年证实了这一情况客观存在，当该处基因过度表达时，却会导致耐药的发生。

基因扩增，就是基因表现的过度兴奋时，原来会导致耐药的发生。

中国医生团队提出设想

用八年时间来遏制兴奋的基因

而在当时的药品领域，正好有一款研发当中的药物，能够较好的抑制住cMET过度兴奋的问题。

这一种新的药物称为卡马替尼，代号为INC 280。 2010年7月12日该制药公司在广州花园酒店召开第一次专家委员会，讨论新药的发展策略时。吴一龙根据自己丰富的临床经验，坚持应该瞄准EGFR耐药的患者，首次提出了和靶向药物联用，才可能达到双阻断的目的这一全新的克服耐药的概念。

正是这一次会议，奠定了广东省肺癌研究所在这一领域的全球领导地位，开创了中国的临床试验批件还没有拿到，中国临床试验还没有开始而且时间不能确定的情况下，中国医生领导全球临床试验的首例。

在随后的全球实验中，来自欧洲、澳洲、新西兰、亚洲共31个中心参与，中国4个中心参与，681例患者筛查，分期入组161例。结果显示，如果通过特殊检查手段成功捕捉到该基因过渡表达的患者，使用新方案来制止耐药的有效率32%。如果进一步提高入组的标准，有效率为47%，疾病控制率73%，无疾病进展时间为5.6个月。

“而在之前，这部分耐药患者，以往只能通过化疗来延续生命，有效率和生存期都极低。”吴一龙表示，使用卡马替尼来制止耐药的常见副作用是恶心和脂肪酶、淀粉酶升高，部分患者会出现下肢水肿，但都是可控的。

“目前这款抑制cMET基因过渡亢奋的药物尚未上市，同类的临床试验正在全球范围内进行中。但在市场上已上市的药物中，已经纳入国家谈判进入医保的克唑替尼也具有抑制cMET异常的功能”。

而更为值得关注的是，吴一龙团队验证的药物同类型，且完全拥有我国自主知识产权的新药也在快速研发阶段，且已经完成了多期临床。相信在不远的将来，这一能帮助到数万名晚期肺癌患者的“神药”不仅有进口药可用，用上价格低廉、疗效不差的国产同类药也指日可待。

采写 南都记者王道斌 通讯员靳婷

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