从国务院通报看，长春长生狂犬疫苗究竟是如何造假的？

新华社昨日（7月27日）傍晚发布消息，国务院调查组宣布，长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件调查工作取得重大进展，已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实，包括违反了报批的生产工艺，使用不同批次原液勾兑进行产品分装，个别批次还使用了超过规定有效期的原液。

不过，从中国疾病预防控制中心不良反应监测数据，近几年注射狂犬病疫苗不良反应未见异常。长春长生公司生产的狂犬病疫苗接种后不良反应发生率为万分之0.2，未见严重不良反应。

根据新华社通报的情况，长春长生在生产狂犬疫苗中有如下行为：

该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，
1. 违反批准的生产工艺组织生产，包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，
2. 个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，
3. 虚假标注制剂产品生产日期，
4. 生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。

从国务院通报内容看，长春长生狂犬疫苗究竟是如何造假的？到底是为什么，这家占据国内狂犬疫苗1/4市场份额的疫苗生产企业会出现这样的违规生产的情况？

① 狂犬疫苗的生产工艺是怎么样的？

狂犬病疫苗是一种灭活疫苗。灭活疫苗是将致病的病毒或细菌培养后灭活，将灭活的病原体直接制备成疫苗，或将其裂解后提前主要抗原成分制备成疫苗。

首先，国务院通报中的“原液”和“成品”，分别是疫苗生产当中的什么环节？

为了回答这个问题，首先简要了解一下疫苗生产的过程。疫苗产品的生产制造工艺十分复杂，简单来说，就是用细胞培养病毒，然后对病毒灭活，然后对液体纯化之后得到“原液”，随后进行配置，分装冻干成为“成品”。

为了了解国务院通报中的原液和成品分别在什么环节，我们简单列一下狂犬疫苗生产的主要步骤：

1. 首先要在发酵罐内进行细胞培养。

2. 随后，人们在发酵罐内培养狂犬病毒，并对狂犬病毒灭活。狂犬病疫苗都是灭活疫苗。“灭活”就是通过加入灭活剂等去除掉病毒自带致病力，将能够刺激人体产生抗体的部分保留下来。

3. 之后，发酵罐内经过灭活后的液体，还要进行纯化。纯化为的是为将杂质去除。经过纯化后的液体，还会加入一些适宜的稳定剂，可增加疫苗的储存寿命。经过这几道工序，就得出所谓的“原液”。

4. 随后，用疫苗稀释液将原液按同一蛋白质含量及抗原量进行配置，加入适量的防腐剂，就得到了半成品。

5. 半成品在洁净的车间内分装到小瓶中就成为了“成品”。

② 长春长生为何要将不同批次原液勾兑？

据新华社，长春长生使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理。

按照有关规定，疫苗生产应当按批准的工艺流程在一个连续的生产过程内进行。

这也就是说，从原液到成品，应该是独立垂直连续的生产过程，但通过使用不同批次原液勾兑，工艺流程就中断了。

为什么长春长生在生产疫苗中私自改变工艺，“使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理”？

一名疫苗行业从业者解释，可以理解为是“拿效价不合格的原液与效价合格的原液勾兑”。

企业会生产很多批次的疫苗，各批次之间生产工艺不稳定，有的批次生产质量比较高，有的批次质量比较低。如果拿每一批次去单独做检验，质量低的疫苗就可能通不过国家规定的标准范围，如果把质量高和质量低的批次原液混合在一起，就相当于取了一个平均值，就更容易通过国家规定，一方面提高通过率，另一方面也减少损失，进一步降低损耗成本。

打个比方，如果合格标准是≥1，一批原液的效价是0.8，另一批原液的效价是1.2，这样就有一批原液的效价不合格，那么两份原液勾兑，就相当于是做了一道（0.8+1.2）/2=1的算术题，这样得到的新的原液就达标了。

“一个疫苗的合格效价都是一个范围而不是一个绝对固定的值，要求不能超过范围。所以他们可能就拿低于范围最小值的一批与合格的但值较高的批混合，这样勾兑后的原液最终显示合格”，这名疫苗行业业内人士说。

以往的批签发记录显示，长春长生一批次的狂犬疫苗达到16万支，如果这一批次原液浪费了，可能就意味着，16万支疫苗报废。

新华社也称，这是企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率的做法。但这种做法违反了《药品生产质量管理规范》GMP标准。

“生产中不允许混批”，疫苗行业业内人士，批签发要求针对每一批疫苗的生产记录也要核查的，混批了，很多记录就没法去查了，也更容易造假。

企业用混批的手段，也表明生产工艺不稳定，导致批次间有差异。“我们疫苗的质量控制，不仅仅要保证每一批合格，还需要保证批与批之间质量稳定，我们称之为批间一致性。”前述疫苗行业内人士解释。

③ 使用超过规定有效期的原液，会有什么问题？

据新华社，长春长生在生产狂犬疫苗中，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期。

疫苗的效价水平会随着时间以及有效期过期而下降。

从2013年国家抽检检定的狂犬疫苗效价和批签发环节检定的疫苗效价作比较，同一批次的疫苗在上市前的批签发环节，效价水平更高；而在上市流通一段时间后，虽然效价水平依然在符合标准的范围内，但较批签发时的效价水平，已经有不同程度的下降。

疫苗效价水平会随着时间以及有效期过期而下降。

我国对于狂犬疫苗的成品效价检定要求是，出厂时的标准是≥4.0IU/剂 在效期内的标准是2.5IU/剂。欧洲药典和WHO的规程则都只规定，疫苗效价达到2.5IU/剂就可以。

疫苗原液超过有效期，这并不会把疫苗变成“毒疫苗”，最大的风险是疫苗失效，也就是“打了白打，起不到免疫效果”，也正是因为过了有效期的疫苗原液效价可能达不到标准，所以生产企业为了节省成本，就采用混批的手段，违规生产，以“降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率”。

此外，国务院也通报，长春长生虚假标注制剂产品生产日期。

GMP标准要求，每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

因为，生产企业存在混批的做法，因此“生产日期”也就只能编造，而不能根据原有的生产工艺如实记录了。

④ 小鼠攻毒试验改在原液生产阶段进行，有何问题？

据新华社，长春长生在生产狂犬疫苗过程中，将生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。

除了混批、编造记录问题，长春长生同样在检验质控环节“偷工减料”，没有按照规定，在生产结束后对疫苗成品做小鼠攻毒试验，而是改在原液生产阶段进行。

根据GMP标准的要求，“每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况”。

小鼠攻毒试验是检定疫苗成品效价是否合格的关键一步。

《中国药典》（2015版）第三部对于冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）各制造环节的检定提出明确要求：

在成品检定环节中，最关键的是，要在热稳定性试验（于37℃放置28天）后，按小鼠攻毒试验的方法做疫苗成品的效价测定。

小鼠攻毒试验怎么做？

在中国食品药品检定研究院百白破疫苗与毒素室副主任马霄此前曾告诉南都记者，实验人员首先对疫苗的敏感动物（如小鼠）进行免疫接种。动物和人一样，产生免疫力需要一个过程，通常要4-6周的时间。待动物产生免疫力之后，再将活的致病性微生物注入动物体内。检验员将这个过程称为“攻毒”，随后通过统计分析实验动物的发病情况、存活和死亡情况，来对疫苗效力做评价。

从国务院通报内容看，在经过了不同批次原液勾兑，二次浓缩和纯化处理之后，制造出了成品，生产厂家却不对成品做效价测定，这说明生产企业对最后出厂的疫苗产品是否效价合格，心中可能并没有百分百的把握。

⑤ 近年狂犬疫苗效价不合格多次发现，是狂犬疫苗工艺难么？

事实上，在疫苗批签发记录中我们看到，从2011年-2017年的7年中，除了2016年，其余六年每年上市前的批签发环节都发现过不同厂家的狂犬疫苗出现质量问题，其中效价测定和效价不合格的问题又最普遍。

而在上市后的国家监督抽检环节，多年前也曾多次暴露过狂犬疫苗生产企业的问题。

2008年，大连金港安迪生物制品有限公司所生产的人用狂犬病疫苗出现非法添加佐剂（核酸）增强疫苗效价的问题。

作为一种佐剂，添加核酸可以让狂犬病疫苗在有效成分低于国家标准的情况下，实际免疫效果等同于合格疫苗，为企业降低1/3甚至一半以上的生产成本。

2009年12月，江苏延申生物科技股份有限公司和河北福尔生物制品有限公司被药监局曝光，2008年7～10月期间生产的7个批次人用狂犬病疫苗质量也存在“效价低于国家标准”的质量问题。

根据法院2011年的通报，延申公司的经营管理层对该公司生产的狂犬病疫苗的效力数据进行修改，还用违规提取的纯化液，替换报批签发抽检样品，以图蒙混过关。

作为发挥事前保护作用的疫苗，其效价无疑是最为核心的质量问题。而人用狂犬病疫苗，因为狂犬病的死亡率达到100%，要求更是高。而且狂犬病发病快，疫苗必须在短时间内起到保护作用，否则将达不到接种疫苗的保护效果。

人用狂犬病疫苗为何频出问题? 业内认为，“关键还是工艺”。前几年国家提高了狂犬病疫苗质量标准，可能有些企业没法完全达到，或者工艺不稳定时好时坏。

⑥ 长春长生还企图灭失证据

长春长生存在的另一个严重问题是企图销毁证据。

为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。

据新华社报道，该企业的相关文件已被查封；调查组询问相关人员的书证34份，取证材料1138页，利用查获的计算机还原了实际生产记录和伪造的生产记录。

公安机关已追回犯罪嫌疑人丢弃并意图损毁的60块电脑硬盘。

据介绍，7月6日至8日，药品监管部门对长春长生公司进行飞行检查时，发现企业违法违规生产行为，随即责令企业停产。此后，长春长生公司为掩盖事实，对内部监控录像储存卡、部分计算机硬盘进行了更换、处理，销毁相关证据。7月15日，国家药监局检查组再次进驻长春长生公司进行调查。

采写：南都记者吴斌 实习生郝丽华 发自北京