SCN1A基因突变与相关癫痫综合征的研究进展剖析

在所有已知的癫痫相关基因中，SCN1A基因是人类癫痫最常见的突变基因，被称为超级罪犯基因，大约有900多种不同的突变被报道。

SCN1A基因全称电压门控钠离子通道a1亚单位基因(voltage-gated sodium channel 1一subunit gene，NG一011906.1)，其DNA全长91 480 bp，编码电压门控钠离子通道a1亚单位(NaV1.1)。

电压门控钠离子通道，是引起动作电位的基本单位，编码电压门控钠离子通道a1亚单位的基因突变是引起癫痫综合征最常见的基因突变之一。

SCN1A基因变化与相关癫疴综合征

到目前为止，已有900多个SCN1A突变被报道。所致疾病谱从自限性热性惊厥(febrile seizures，FS) 、表型较轻的GEFS+、到严重的Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)。这种癫痫表型的多样性、复杂性与SCN1A突变的位置、类型及功能学改变有关;甚至同一位点的突变，氨基酸残基替换的不同亦可导致电压门控钠离子通道电生理学改变的不同，从而导致不同的癫痫表型。

1。SCNIA基因变化与FS

FS是JL最常见的惊厥性疾病，分为简单型FS和复杂型FS。国际抗癫痫联盟(the International League Against Epilepsy，ILAE)将FS定义为发生于儿童时期的一种癫痫样发作，通常与热性疾病(排除中枢神经系统感染)有关，既往无新生儿癫痫或自发性癫痫病史，也不符合有诱发因素的急性症状性癫痫的诊断标准 。FS并不是真正的癫痫病，而是发生于小儿时期的一种特殊的癫痫综合征，具有发热触发因子和发病年龄介于6个月～6岁这两个特点¨ 。欧美国家研究表明，5岁以下，小儿 FS的发病率为2% ～5% 。多数FS患儿预后良好，但是有FS家族史的FS dqL将来发展为癫痫的风险较一般人群增加5～7倍。因此，FS存在潜在的远期进展为癫痫的危害性。

通过检索在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)，自1996年以来已有12个FS易患基因座或致病基因被相继定位或确定，并被OMIM 依次被命名为FEB1 FEB11，表明FS是高度遗传异质性疾病。其中 SCN1A、FEB4、FEB8和FEB11的致病基因。

Mantegazza等于2005年对遗传方式为常染色体显性遗传的意大利4代FS家系进行SCN1A基因突变筛查，包括12例简单型FS患儿，发现SCN1A基因(亚基同源结构域I第1个跨膜片段(DIS1)存在1个杂合错义突变(C.434T>C)，导致第145位蛋氨酸为苏氨酸替换(Met145Thr)，膜片钳实验显示，突变型电压门控钠离子通道的最大钠电流较野生型减少60% ，提示该突变导致电压门控钠离子通道功能丧失，表明家族性简单型Fs与SCN1A基因突变所致电压门控钠离子通道功能丧失有关，为离子通道病。

此外，由单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)引起的钠通道表达量的变化也可能是致疴机制的重要部分之一，其主要通过改变钠通道的可变剪切机制导致癫痫的发生。

2。SCN1A基因与GEFS+

GEFS+是澳大利亚学者SChefer和Berkovic于1997年在研究一个热性惊厥大家系中首先在国际上报道的一种家族性遗传性癫痫综合征。国际抗癫痫联盟于2001年正式将GEFS+作为一种新的综合征列入癫痫综合征分类中。该病具有显著的表型异质性，热性惊厥、热性惊厥附加症、热性惊厥伴失神发作、热性惊厥伴肌阵挛发作、热性惊厥伴失张力发作等多样的临床表现组成了其临床表型谱。在遗传学上，GEFS+是常染色体显性遗传性疾病，但同时又具有明显的遗传异质性，属于离子通道病。

3。SCN1A基因与DS

DS是儿童期起病的一种癫疴陛脑病，由法国医生Dravet于1978年首次报道，早期称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)，但以后发现少数患儿病程中可始终不出现肌阵挛发作，故2001年ILAE将其正式更名为DS。DS是一种罕见的进行性癫疴陛脑病，以早发的婴儿热性阵挛性惊厥、肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局灶性发作为特征。另外，惊厥、肌阵挛及失神癫痫持续状态常见。

遗传学研究证明，DS是一种与离子通道基因突变密切相关的癫痫综合征，其中70% ～80%是由SCN1A突变引起，包括错义突变、插入突变、缺失突变、移码突变、染色体重组。通过检索SCN1A基因变化数据库，可发现300多种SCN1A基因变化可致DS。

SCN1A基因突变与癫疴综合征表型相关性

SCN1A基因突变所致的癫痫表型严重形式的顺序为经典的DS、GEFS+、FS。SCN1A基因突变类型包括碱基置换、缺失或插入突变、移码突变等，碱基置换仅引起个别氨基酸的替换，而无义突变和移码突变可提前终止蛋白质的表达;剪切部位的突变、大片段的重复或缺失导致碱基重排，引起基因转录或翻译的异常，使蛋白表达减少或缺如，导致通道功能缺失，称为截断突变。临床表现的严重程度与SCN1A基因的突变类型有关，研究表明，引起GEFS+的SCN1A突变主要以错义突变为主，钠通道跨膜蛋白的部分氨基酸被替换，致使钠通道功能发生相应改变。DS相关的SCN1A突变中约有一半为截断突变(如无义突变和框移突变)，存在部分错义突变，截断突变大多位于SCN1A基因的起始段，使其表达电压门控钠离子通道的能力下降或缺失，错义突变影响钠离子通道的功能、在细胞膜上的分布以及与其他离子通道之问的联系。

SCNlA基因突变筛查的意义

在所有已知的癫痫相关基因中，SCN1A基因与癫痫关系最为密切，随着对其突变相关的癫痫综合征的研究，发现了SCN1A基因突变所致癫痫表型的异质性，其所致疾病谱从FS、表型GEFS+到严重的DS。其突变类型、位点特征的分析及其与临床表型、抗癫痫药物反应关系的研究对于指导癫痫临床工作具有极其重大的意义。对有家族史的患儿进行SCNIA基因突变筛查，可以早期明确诊断，及时给予临床治疗。