Science：利用氧化光环化策略实现Securiflustra securifrons生物碱的合成

导读

Securines和securamines是一种细胞毒性生物碱，其含有活性烯烃和嵌入骨架的杂环，且由四到六个氧化环所组成。这种结构的复杂性赋予了分离物丰富的化学性质，但在分离后的近三十年中阻碍了对这些分离物的合成。近日，美国耶鲁大学(Yale University)Seth B. Herzon课题组发展了一个灵活的反应途径分别实现了其三类骨架的八个分离物的合成。该策略由叠氮化物38和49的模块化组装（13步，产率6-10%）开始，通过连续的氧化光环化和后期官能团修饰进行。利用此方法，仅需17-19步反应，12-13次纯化，就可以0.5-3.5%的总收率得到目标产物。此外，作者还使用微晶电子衍射（MicroED）对一种中间体的结构进行了分析。文章链接DOI: 10.1126/science.adl6163。

（图片来源：Science）

正文

Bryozoa是结构多样的卤化次生代谢物的丰富来源。1996年，Christophersen课题组报道了对bryozoan Securiflustra securifrons提取物中securamines A(1)和B(2)的结构表征（Fig. 1A）。随后，化学家们发现了具有细胞毒性的六环bis(aminal)分离物securamines D(3)和C(4)，以及在C2-C3键上氧化态不同的相关分离物[如securamine G(5)]或吲哚啉上的卤化产物[如securamine I(6)]。尽管它们的结构相对较小，但这些生物碱的化学合成具有很大的挑战，包括不稳定的顺式烯酰胺、新戊基仲烷基氯、碱性卤代咪唑和卤代吲哚啉等。最近，美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组发展了一个灵活的反应途径反别实现了securines和securamines的三类骨架的八个分离物的合成（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

（图片来源：Science）

首先，作者利用Weinreb课题组合成chartelline C(9)时的方法来合成醛18（Fig. 2A）。利用商业可得的4-乙腈基咪唑20与NaH和BOMCl (benzyl chloromethyl ether)反应可以以80%的产率得到N1-BOM异构体21（800 mg规模）。此外，当将此反应放大至10 g规模时仍可以以60%的产率得到21。随后，21在KOtBu和CH3I存在下发生甲基化，以94%的产率得到α-季碳腈22（6.5 g 规模）。22通过与BnN(CH3)3Br3的位点选择性溴化以69%的产率得到C5-溴咪唑23（2.0 g 规模）。23与烯基锡试剂24通过钯催化的Stille偶联以92%的产率，以单一的顺式非对映体得到烯醇醚产物25（3.9 g 规模）。25通过去质子化和CBr4溴化得到C2-溴咪唑，其可以通过Schwartz’s试剂对腈还原以87%的产率得到醛18。

利用2-碘苯腈，通过三步可以以51%产率实现β-酮磷酸酯17的合成。而17和18可以通过Masamune-Roush烯基化实现偶联，以91%的产率，单一的(E)-非对映异构体得到相应的α,β-不饱和酮26（3.0 g 规模）。α,β-不饱和酮26通过烯醇醚的水解以及与碘乙酰胺19加成可以以两步87%的产率得到消旋的大环前体27（3.1 g 规模）。27经历碱介导的环化得到大环内酰胺28（19:1 dr），并通过NOE效应分析结合分子动力学模拟，确定了C2和C20中心的相对构型。

在涉及重构12元大环内环酰胺28中几乎所有官能团的关键转化过程中，作者发现28在23 oC无水盐酸-二氧六环溶液(4.0 M)中溶解，以单一的非对映体得到氯化的1-氮杂双环[7.3.0]十二-2,10-二烯29。当该反应在0 oC的甲苯和二氧六环的混合溶液中反应时，反应速率降低，并且可以用LC-MS鉴定转化中涉及的中间体（Fig. 2B）。这些研究表明，异丙氧基的初始取代得到30。30通过烯酮的氢-氯化（30→31）以及随后的消除（31→32）得到烯胺，其可以经历缩环得到β,γ-不饱和-γ-内酰胺33。33经历互变异构得到羟基吡咯34，并通过C12质子化得到观察到的产物29。基于现有数据，也不能排除经历35的反应过程。

在其它可还原官能团存在的情况下，硝基芳烃29通过与四羟基二硼和4,4'-联吡啶的选择性还原得到复杂的内酰胺产物15。由于很难获得分析纯的中间体28和29，作者在规模化制备实验中并没有对其进行提纯。经1H NMR分析，从27经历三步可以以49%的产率得到内酰胺15（> 20:1 dr，2.6 g规模）。其中包括1）碱介导的环化；2）氢氯化、烯胺形成、扩环、互变异构/芳构化、质子化（Fig. 2B）；3）硝基的选择性还原。接下来，芳胺15与TBSOTf和2,6-lutidine反应得到硅醚吡咯36，其与四氯化锡在-78 oC反应得到β,γ-不饱和-γ-内酰胺37,15和12-epi-15（3:2:1）。遗憾的是，作者尝试使用Lewis酸或Brønsted酸来诱导37的环化时均仅得到15，表明15是热力学稳定的立体异构体（Fig. 2C）。

（图片来源：Science）

接下来，由N-芳基叠氮化物的最新光化学进展和N-芳基乃春插入脂肪族C-H键中获得启发，作者设想通过C-H胺化来构建N13-C12键，从而获得顺式吡咯吲哚啉骨架（Fig. 3A）。当15在Crabtree催化剂催化下进行氢化反应，并通过与4-硝基苯甲酰氯的酰基化可以以79%的产率得到39。尽管核磁分析结果可以证明反应经历了想要的立体选择性，但作者还是尝试利用X-射线单晶衍射进行验证。然而，由于该化合物为薄的微晶片状，因此不适合常规晶体学研究。于是作者通过微晶电子衍射（MicroED）证实了BOM醚在固态中填充了四个构象，这也解释了作者无法生长出单晶的原因。

15通过连续氢化以及与tBuONO和TMSN3反应可以以64%的产率得到叠氮化物38。其在紫外光照射下可以以43%的产率的得到N5-BOM securamine A (14)（5：1 Z/E）。随后在BCl3存在下脱除BOM并将吡咯吲哚啉开环为吲哚，可以以70%的产率得到securine A（17步，12次纯化，3%总产率），且天然的和合成的securine A在DMSO-d6中的核磁共振波谱数据一致。此外，当将叠氮化物38首先与BCl3反应可以以86%的产率得到NH咪唑40，其在紫外等照射下可以以16%的产率得到securamine A（17步，12次纯化，1.4%总产率）。将N5-BOM securamine A (14)在可见光引发下可以得到溴化物45和咪唑啉酮46。46可以经历水的取代以及随后的BCl3脱保护可以以27%的产率得到securamine D (3)（18步，12次纯化，2.7%总产率）（Fig. 3B）。

通过对β-酮膦酸酯17中的芳烃进行修饰，预计可获得更多的securamines（Fig. 3C）。作者首先利用醛18通过六步以24%的产率得到C16溴代苯胺48。其通过还原和叠氮转移可以以64%的产率得到叠氮产物49。49在利用BCl3脱苄氧基甲基醚后实现C-H胺化可以以29%的产率得到Securamine B (2)（17步，12次纯化，1.8%总产率）。此外，当先经历C-H胺化再经历脱保护可以以55%的产率得到securine B (8)（17步，12次纯化，3.5%总产率）。对Securamine B (2)进行直接的光氧化可以以22%的产率得到securamine C (4) （18步，12次纯化，1.4%总产率）。在securamine C (4)中加入Bu4NBH4可以以50%的产率得到securamine G (5)（19步，13次纯化，0.7%总产率）。此外，对securamine C (4)进行溴化可以以34%的产率得到securamine I (6)（19步，13次纯化，0.5%总产率）。

（图片来源：Science）

总结

Seth B. Herzon课题组实现了securines和securamines中三类骨架的八个分离物的合成。其中氢-氯化串联(28→29)可以在一步中将许多具有挑战性的官能团引入到分子内，同时也实现了中间体骨架的有效重塑。此外，连续的光化学C-H胺化和单线态分子氧的环加成可以快速构建吡咯吲哚啉骨架和六元环骨架。此胺化方法将为此类亚结构的合成提供通用的策略。此外，此研究也证实了MicroED可以作为复杂分子结构测定不可或缺的工具。

文献详情：

Brandon W. Alexander, Noah M. Bartfield, Vaani Gupta, Brandon Q. Mercado, Mark Del Campo, Seth B. Herzon * . An oxidative photocyclization approach to the synthesis of Securiflustra securifrons alkaloids. Science ,2024, 383, 849-854. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl6163.

长按扫码，查看原文