广西大学梁桃源、李光华课题组Chin. J. Chem.：铜碘共催化合成2,3-二氨基吲哚

前沿科研成果

邻二胺是一种非常重要的结构骨架，广泛存在于生物活性分子、天然产物、药物和功能材料中。值得一提的是，邻二胺在过渡金属催化中常作为特权配体，意义重大。由于含C−N键化合物具有广泛的应用价值，因此， C−N键构建的有效合成方法备受关注。传统的策略包括亲核取代反应和金属催化的C−N交叉偶联反应，如Buchwald-Hartwig、Ullmann-Goldberg和Chan-Lam反应等。然而，这些方法通常需要以预制备的芳基卤化物或芳基硼酸作为偶联试剂，且在邻二胺的制备中仍存在诸如选择性、活性和适应性等方面的诸多挑战。

广西大学梁桃源课题组一直致力于吲哚化学、非均相催化剂的制备及其在有机合成中的应用研究，目前已取得了一系列进展（J. Am. Chem. Soc.,2023,145, 8464–8473.; Adv. Synth. Catal.,2023, 365, 990–996.; Org. Lett.2019, 21, 6736–6740.; Chem. Commun.,2020, 56, 2807−2810.; Catal. Sci. Technol.,2022, 12, 5390−5396.; Org. Chem. Front.,2022, 9, 6165−6171.; Org. Chem. Front.,2022, 9, 3794−3799.; Asian J. Org. Chem.,2022, 11, e202200457.; J. Org. Chem.,2022, 87, 12424−12433.; Org. Biomol. Chem.,2021, 19, 10403−10407.等）。在前期研究的基础上，近日，该课题组又报道了通过采用铜碘共催化的策略，一锅法实现吲哚C2,3-双胺化的工作（图1）。该策略为邻二胺的研究提供了有效的方法指导。相关研究成果近期发表在Chin. J. Chem.（DOI: 10.1002/cjoc.202300470）。

图1:铜碘共催化合成2,3-二氨基吲哚（来源：Chin. J. Chem.）

2021年，新加坡国立大学的赵宇课题组报道了一种利用苯胺和1,2-二醇区域选择性构建C−N键的新方法。该方法通过钌和Lewis酸的协同催化或一个有效的手性铱/磷酸的协同催化过程来完成。2022年，德国明斯特大学的Glorius研究小组也提出了一种无金属、光敏的双功能二胺试剂，并使用该试剂成功合成了结构新颖的邻二胺，且具有良好的区域和非对映选择性（图2a）。然而，吲哚碳碳双键与不同胺源分子间的区域选择性二胺化反应尚未被开发。经过该课题组的不断努力，研究者发现了一锅法实现吲哚分子间C−H键双胺化的新方法，并成功应用于高区域选择性合成2,3-二氨基吲哚类化合物，该反应采用了铜碘共催化体系（图2b）。该方法的显著特点包括：（1）温和的二胺化反应采用了一种廉价和现成的铜催化剂，使其具有高度实用性和更广泛的应用；（2）该方法与不同底物展现出良好的兼容性，并根据反应活性的不同表现出特殊的区域选择性。

图2:前人的工作和该工作的新发现（来源：Chin. J. Chem.）

首先，该课题组选择1-甲基吲哚1a、吡唑2a和2-氰基吩噻嗪3a为模型底物对反应条件进行优化。经过对催化剂、溶剂、添加剂、混合溶剂等条件的筛选后，确定了最优的反应条件：在DMF/TFE（v/v = 3:1，2.0 mL）中依次加入反应物1a（0.25 mmol）、2a（0.375 mmol）、3a（0.375 mmol）、I2（20 mol%）和NaOTf（60 mol%），并在130℃氧气氛围下搅拌反应24小时，可得到分离产率73%的目标产物。

在最优反应条件下，该工作对吲哚底物范围进行了考察（图3）。研究者重点考察了该催化体系对含不同电性的官能团底物的兼容性，结果表明，甲基、乙基、环丙基、苄基、烯丙基等一系列不同官能团的底物均能顺利反应。吡咯并[2,3-b]吡啶这种含多个氮的杂环也能顺利反应得到目标产物（4oaa）。

图3:吲哚底物拓展（来源：Chin. J. Chem.）

随后，研究者对吡唑及吩噻嗪的底物范围进行了评估（图4）。发现在当吡唑上带供电子基团（如：−CH3）时，其位点的不同对反应收率存在影响。吡唑上含其他代表性官能团时，对应的底物也取得了中等至良好的产率。紧接着，研究者对吩噻嗪的底物适应性进行了探索，发现吩噻嗪上含吸电子基团时更有利于反应的进行。

图4:吡唑与吩噻嗪的底物拓展（来源：Chin. J. Chem.）

最后，研究者对该反应机理进行了研究（图5）。首先，预制备2-唑基吲哚在标准条件下与吩噻嗪反应，得到产物4aab，收率为80%。相比之下，在标准条件下预制备3-胺基吲哚与吡唑反应，只能分离得到收率为15%的4aab。这两组控制实验表明，吡唑与吲哚C2胺化的过程优先于吲哚与吩噻嗪胺化的过程。随后，在模型反应中加入三个当量的自由基抑制剂（TEMPO），目标产物的生成几乎被完全抑制，这一实验表明该反应可能涉及自由基历程。

图5:控制实验（来源：Chin. J. Chem.）

经过上述机理探索和相关文献的调研，研究者对产物的形成提出了可能的反应路径（图6）。首先，吲哚化合物1a与I2反应形成碘中间体I，该中间体与唑类化合物反应得中间体ⅠI，后离去HI生成1a-1。在Cu(OTf)2的存在下，1a-1经历单电子转移过程（SET），产生自由基阳离子，后由NaOTf脱质子得到自由基中间体III。同样，吩噻嗪化合物3a也发生类似的过程，产生中间体IV。最后，中间体III与N中心自由基中间体IV发生自由基交叉偶联，形成目标分子4aaa。

图6:反应机理（来源：Chin. J. Chem.）

总结

作者发展了一种铜碘共催化下吲哚、吡唑和吩噻嗪三组分分子间区域选择性合成邻二胺的有效方法。这种方法提供了制备2,3-二胺基吲哚的直接途径，并具有几个显著的优势，包括对官能团良好耐受性、高区域选择性、步骤经济性和原子经济以及无需预制备特定的偶联剂。该研究结果不仅为邻二胺的合成提供了一种新策略，而且有助于多组分串联反应的进一步发展。

相关研究成果近期发表于Chinese Journal of Chemistry。该论文的共同第一作者为广西大学化学与化工学院2020级硕士研究生于文华和2021级硕士研究生张莹莹，博士研究生张晓翔、硕士研究生顾晓婷和本科生卿曦蕊参与了本课题研究，共同通讯作者为李光华教授和梁桃源博士。韦万兴教授和张专博士对该工作提供了大力的支持（图7）。

图7:本文作者

Synthesis of 2,3-diaminoindoles via a copper-iodine co-catalytic strategy

Wenhua Yu,‡ Yingying Zhang,‡ Xiaoxiang Zhang, Xiaoting Gu, Xirui Qing, Wanxing Wei, Zhuan Zhang, Guanghua Li,* and Taoyuan Liang*

Chin. J. Chem. Accepted Manuscript.

http://dx.doi.org/10.1002/cjoc.202300470

教授简介

梁桃源 助理教授

广西大学 化学与化工学院

梁桃源，助理教授，博士生导师。2020年6月博士毕业于华南理工大学化学与化工学院江焕峰教授团队，师从张珉教授，同年7月入职广西大学化学与化工学院开展独立研究工作，2022年10月晋升为博士生导师。主要从事以绿色化学为导向的有机合成方法学研究，包括：①吲哚等杂环化合物的构建及其多官能化反应研究；②非均相催化剂的制备及其在有机合成中的应用等。目前已在J. Am. Chem. Soc.、ACS Catal.、iScience、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chin. J. Chem等期刊上发表研究论文20余篇，拥有相关专利7项。主持或参与广西大学高层次人才引进项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、广西自然科学基金青年项目、广西科技基地和人才专项等多个科研项目。

李光华教授

广西大学 化学与化工学院

李光华，教授，博士生导师。2005年7月在韩国汉阳大学纤维高分子工学系获得工学博士学位，后于韩国浦项工科大学嵌段共聚物自组合研究中心从事博士后研究；2006年11月回国后，在广西大学化学化工学院开展教学和科研工作；2007年晋升教授，2012年被聘为博士生导师，2013年至2019年担任应用化学教研室/系主任。主要研究方向为活性自由基聚合、功能高分子的合成及其性能研究。目前已发表研究论文50余篇，拥有相关专利2项，著作1部。主持或参与国家级和省部级项目多个。

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