鱼和熊掌可兼得！维得利珠单抗在激素依赖性UC患者中获得疗效和安全性的“双丰收”

仅供医学专业人士阅读参考

两例激素依赖的中度UC患者，最终通过维得利珠单抗的治疗，达到临床缓解，实验室指标恢复正常。

溃疡性结肠炎 （UC） 为主要累及结直肠的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其慢性反复发作的临床特点，不仅给患者带来身体上的痛苦，严重影响患者生活质量和工作能力，更产生了巨大的社会经济负担。UC目前尚无有效的根治手段，但多数患者可通过药物治疗使病情得到有效控制[1]。

糖皮质激素是UC的传统治疗药物之一，被应用于UC的治疗已有50余年的历史。然而，部分患者起初应用激素有效，一旦激素减量或停用激素，患者的临床症状就会复发，这种被称作为激素依赖性UC （SD-UC） 。鉴于传统治疗对SD-UC患者的效果不理想，严重影响患者的生活质量和健康，因此亟需寻找新的更加特异的方法来治疗[2]。

维得利珠单抗是一种新型肠道选择性的人源化单克隆抗体，可用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α （TNFα） 抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性成人克罗恩病 （CD） 和UC患者[3]。本期我们邀请青岛大学附属医院丁雪丽医生分享了两个SD-UC经典案例，看看维得利珠单抗治疗的表现如何。

作者简介

丁雪丽

青岛大学附属医院消化内科

• 青岛市医学会肠外肠内营养专科分会副主任委员

• 青岛市医学会消化病学分会委员

• 山东省医学会肠外肠内营养学会第一届委员会青年学组副组长

• 山东省医学会消化病学分会第七届委员会肝胆疾病学组副组长

• 山东省医学会消化内镜学会结直肠学组委员兼秘书

• 爱在延长炎症性肠病基金会（CCCF）医生

• 擅长炎症性肠病、超声内镜
  

经典案例一

患者，男，57岁，主诉为：腹泻、黏液脓血便2年，加重半年。

既往史：糖尿病、肺心病、重度肺动脉高压。

现病史：

2019年，患者出现腹泻，2-3次/天，不成形，曾有少量脓血黏液，患者接受对症处理。

2020年9月10日，患者出现腹泻，黏液脓血便，7-8次/天，后20余次，里急后重，反复口腔溃疡。

实验室检查结果显示，大便隐血试验 （OB）（+） 、大便培养 （-） 、白蛋白为25g/L、血红蛋白 （Hb） 为115g/L、C反应蛋白 （CRP） 为107mg/L、癌胚抗原 （CEA） 为7.52ng/mL、B型钠尿肽 （BNP） 为4355ng/mL。

肠镜显示，全结肠黏膜充血水肿、溃疡形成，考虑为UC。足量激素联合美沙拉嗪治疗后缓解。

图1.结肠镜结果

2021年3月，强的松减至2.5mg时症状复发，黏液脓血便3-6次/天，伴腹痛，病情复发。

实验室检查结果显示，大便OB（+），大便培养（-），白蛋白为39g/L，CRP为6.9mg/L，EBV DNA为2.0×102copy/mL，EBV-IgA、IgG阳性，IgM正常，乙型肝炎表面抗体 （HBsAb） 、乙型肝炎核心抗体 （HBcAb） 阳性。

肠道超声显示，结肠壁弥漫性增厚并周围网膜组织包绕，血流信号增多，考虑UC （活动期） ，累及范围为降结肠下段至乙状结肠，淋巴结肿大。

图2.肠道超声结果

肠镜显示，左半结肠黏膜充血水肿，考虑为UC。

图3.结肠镜结果

临床诊断：

• UC（慢性复发型广泛结肠型活动期、中度）

• 2型糖尿病

• 肺心病

• 重度肺动脉高压

治疗经过：患者开始接受甲泼尼龙+维得利珠单抗治疗，甲泼尼龙 （40mg qd） 缓慢减量，维得利珠单抗在第0、2和6周的诱导治疗后，每隔8周进行维持治疗 （静脉注射300mg） 。

2021年7月，维得利珠单抗治疗14周后复查肠镜，结果显示，横结肠黏膜呈瘢痕样改变，可见散在增生性息肉样改变，盲肠、升结肠、降结肠以下黏膜均正常。

图4.结肠镜结果

此时激素减停，患者无腹痛、腹泻、黏液脓血便，血常规、CRP、红细胞沉降率（ESR）、肝肾功均正常，血糖为7.97mmol/L，实现无激素临床缓解和黏膜愈合。

经典案例二

患者，女，41岁，因“腹痛伴腹泻5年余”于2020年6月10日入院。

既往史：肺结核病史19年，已治愈。

现病史：

2016年，患者出现腹泻、脓血黏液、腹痛，肠镜提示UC （E3 Mayo3分） 。给予足量美沙拉嗪联合治疗后，实现临床缓解和黏膜愈合，1年后停药病情反复。

2019年至2020年，患者病情反复，美沙拉嗪治疗逐渐无效，激素灌肠有所好转，但仍未达到临床缓解及黏膜愈合。

实验室检查结果显示，Hb为103g/L，血小板为372×109/L，白蛋白为40.26g/L，CRP、ESR正常，大便培养 （-） ，大便OB （+） ，结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测结果为阳性。

胸部CT显示，右肺上叶陈旧性结核。

腹部CT显示，横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠壁略厚，部分结肠袋结构消失。肠镜显示，横结肠、降结肠黏膜肿胀，可见散在糜烂浅溃疡，直肠可见近肛门口黏膜散在浅溃疡形成。

图5.结肠镜结果

患者接受预防性抗结核+口服激素+硫唑嘌呤 （AZA） 的治疗，复查肠镜提示病变范围较前加重，存在激素依赖。

2020年，实验室检查结果显示，血红蛋白为98g/L，血小板为369×109/L，白蛋白为30.26g/L，CRP为9.19mg/L，大便培养（-），大便OB（+）。结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测结果仍为阳性，结核杆菌γ-干扰素释放试验结果为8.21IU/ml。

胸部CT示右肺上叶陈旧性结核，腹部盆腔CT示结直肠壁弥漫性略厚伴周围多发小淋巴结。

肠镜显示，盲肠、升结肠、横结肠、降乙状结肠及直肠黏膜充血肿胀，可见糜烂浅溃疡形成，表面覆脓性分泌物，血管网消失，部分黏膜可见自发性出血，升结肠皱襞样结构，其他区域呈铅管样改变。

图6.结肠镜结果

2020年5月7日、5月21日，接受两次英夫利西单抗治疗 （300mg） ，加用沙利度胺 （75mg） 口服。

2020年5月28日，改为沙利度胺片 （100mg qn） ，联合异烟肼、利福平0.3g/天。

2020年6月10日，再次行英夫利西单抗 （300mg） 治疗，症状缓解不明显，治疗药物监测 （TDM） 提示英夫利西单抗浓度不足，TNFα高，给予每4周强化注射，患者症状逐渐有所缓解，大便3-4次/天，逐渐脓血消失，腹痛有所减轻，未再发热，后规律英夫利西单抗每4周注射。

临床诊断：

• UC （慢性复发型，全结肠、活动期、中度）

• 陈旧性肺结核

治疗经过：由于患者接受英夫利西单抗治疗后未能达到黏膜愈合及内镜缓解，遂停用英夫利西单抗，开始采用维得利珠单抗治疗，第0、2、6周诱导缓解，第10周强化治疗，第14周前评估疗效。

患者的症状较前好转，大便2-3次/天，无脓血，无腹痛，无发热，CRP、ESR恢复正常，贫血纠正，肠镜复查结果如下图所示。

图7.结肠镜结果

案例总结

根据2019年美国指南，中重度UC治疗平行选择激素、抗TNFα药物、维得利珠单抗及托法替尼，当抗TNFα药物应答不佳时，可考虑转化维得利珠单抗或托法替尼[4]。我们遵循指南，根据患者综合情况，在兼顾安全性的同时及时转化，评估疗效，实现治疗目标。第一例患者为合并多种疾病的激素依赖的中重度UC患者，转换为维得利珠单抗后实现黏膜愈合。第二例患者在传统升阶梯治疗基础上仍未达到临床缓解及黏膜愈合，同时合并陈旧性结核，从安全性、疗效及治疗目标等角度考虑，转换为维得利珠单抗治疗后实现黏膜愈合，采用的方案是强化治疗方案 （增加一次第10周的诱导缓解） 。

专家简介

冉志华教授

• 上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师、教授、博士生导师

• 现任上海市炎症性肠病研究中心主任

• 国际炎症性肠病组织(IOIBD)委员

• BRICS IBD Consortium (金砖国家炎症性肠病联盟)创始人、首任主席

• 欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）科学委员会评委

• 国际健康结果评估(ICHOM)炎症性肠病指导委员会委员

• 中国医学装备协会消化病学分会常委兼炎症性肠病学组组长

• 担任《Inflammatory Intestinal Disease》、《Journal of Gastroenterology and Hepatology Open》副主编、《中华炎性杂志》副总编

专家见解

激素依赖性UC定义为患者在病程最初对口服激素有应答，但在3个月内剂量不能减量至泼尼松10mg/天的当量以下，或患者在停用激素后3个月内复发。既往已有研究显示，糖皮质激素存在短期和长期的不良反应；且接受激素治疗的患者与更高的复发和结肠切除术风险相关[5]。而UC本身是一种慢性进展性疾病，随着病程延长，患者会出现疾病活动度加重、疾病扩展、结肠切除、癌变等进展性特点[6]。因此对于激素依赖的患者，需尽早采取更积极强效的治疗措施，如生物制剂治疗。

青岛大学附属医院分享了2例优秀的病例，第一例为中年男性UC患者，激素依赖，合并2型糖尿病、肺心病、重度肺动脉高压等众多并发症。第二例为中年女性，不仅存在激素依赖，而且TNFa阻断剂原发性失应答，同时合并右肺上叶陈旧性结核。通过维得利珠单抗治疗，两例患者均实现了无激素临床缓解和黏膜愈合。

维得利珠单抗是一种新型整合素拮抗剂，具有全新的作用机制，其能够特异性地拮抗α4β7整合素，阻断活化的α4β7整合素与其配体黏膜地址素细胞黏附分子1 （MAdCAM-1） 的结合，从而阻止T淋巴细胞从血液中迁移至肠黏膜，减轻肠道局部炎症反应[7]。2020年美国胃肠病协会 （AGA） 指南推荐维得利珠单抗作为中-重度活动性UC治疗的一线生物制剂（强烈推荐，证据质量中等）[8]。

疗效方面，GEMINI 1研究显示，维得利珠单抗治疗第2周即达到UC核心关键症状的实质性改善 （直肠出血和腹泻） ，与安慰剂相比有显著性差异，在既往未接受过抗TNFα药物的患者中疗效更优；在维持治疗阶段，维得利珠单抗组患者的黏膜愈合率和无激素缓解率也均显著高于安慰剂组[9,10]。此外，炎症性肠病领域首个头对头对比不同生物制剂疗效的VARSITY研究显示，接受维得利珠单抗治疗的患者第52周的黏膜愈合率显著优于阿达木单抗，在之前未使用过抗TNFα药物的患者中疗效更优[11]。

通过上述研究可以看出，在UC患者中，维得利珠单抗作为一线治疗时的疗效更优。而临床中也有部分患者担心一线使用维得利珠单抗，是否可对后续抗TNFα治疗的疗效产生影响。实际上，真实世界EVOLVE研究显示，维得利珠单抗治疗UC失败后二线使用抗TNFα治疗，与一线使用抗TNFα治疗相比疗效相似 [11] 。

安全性方面，维得利珠单抗表现良好，在长期治疗中，维得利珠单抗相较安慰剂，感染和严重感染发生率低，且与恶性肿瘤的发生率增加无关，总结现有的证据，维得利珠单抗被认为是站在安全性金字塔尖的药物[7,13]。因此，维得利珠单抗兼顾疗效与安全性，是UC患者的优选治疗药物。

参考文献：

[1]田玲玲,刘丽娜.溃疡性结肠炎治疗的现代观点[J].世界华人消化杂志.2016;24(7):1054-1063.

[2]李霞,曲波,姜海燕,等.胃肠病学和肝病杂志.2013;22(1):95-98.

[3]Hinojosa del Val J,Barreiro-de Acosta M.Gastroenterología y Hepatología.2019;42(10):650-656.

[4]Rubin DT,Ananthakrishnan AN,Siegel CA,et al.Am J Gastroenterol.2019 Mar;114(3):384-413.

[5]Burri E,Maillard M.H,et al.Digestion.2020;101(suppl 1):2–15.

[6]Torres J,Billioud V,Sachar DB,et al.Inflamm Bowel Dis.2012 Jul;18(7):1356-63.

[7]周青扬,钱家鸣.中华消化杂志,2020,40(02):141-144.

[8]Feuerstein JD,Isaacs KL,Schneider Y,et al.Gastroenterology.2020 Apr;158(5):1450-1461.

[9]FeaganBG,RutgeertsP,SandsBE,et al．N Engl J Med,2013,369(8):699-710.

[10]Feagan BG,Lasch K,Lasch T,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2019;17(1):130-138.

[11]SandsBE,Peyrin-BirouletL,LoftusEV,et al.N Engl J Med,2019，381(13):1215-1226.

[12]Bressler B,et al.UEG Week 2019.P1091.

[13]Click B,Regueiro M.Inflammatory Bowel Diseases.2019;25(5):831-842.

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