陈列平：未来十年60%-70%的癌症有望治愈

我们的研究，在很小众的环境下能做下来，除了坚持初衷，也有运气的成分在里面。研究人员要想做出创造性的成果，第一，要有长期不被认可的心理准备，其实我们到现在也不是完全被认可；第二，对别人的评价不能太在意。专心做好你想做的事。如果追求短平快，希望很短的时间做出一个很大的成果，这样的人不太适合做科研。— —陈列平 （网易科学人注）

序言：未来的世界，是科技在改变生活；未来的中国，科技在重塑增长。2017年伊始，网易科技联合“未来论坛”推出“十大顶尖科学家预言未来”系列策划，独家专访了人工智能、生命科学、物理学、天文学、化学等近十大领域最顶尖的华人科学家，倾听他们对未来的预言。在这些预言的背后，他们凭借着自己的深厚学识，发出对人类未来的期盼之声。

“十大顶级科学家预言未来”的第四期，美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任陈列平。

他是谁：陈列平，美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任。他和他的团队发现肿瘤免疫逃逸机制，为肿瘤免疫治疗的研究开辟了“新纪元”。据此原理研发的抗癌药，PD-1/PD-L1抗体，对多种晚期癌症有显著疗效，被誉为“肿瘤治疗抗生素”。他的发现让人类第一次看到了癌症治愈的曙光。

预言：肿瘤免疫疗法在今后10年会取得很大的进展，我预计能对60%—70%的癌症病人有效。因为1）免疫治疗和其他治疗方法的结合使用将产生出更加有效的手段；2）PD-1/PD-L1抗体疗法最终会被用在早期癌症病人身上；2）新的肿瘤免疫逃逸机制会被大批鉴定和以此为基础产生的新疗法大量涌现。

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作者：温泉

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癌症，是目前全人类的最大杀手。尽管从19世纪起，人类陆续开始尝试用手术、放射、化疗等方式来治疗癌症，但是效果并不理想。

陈列平及其团队的发现，让人类第一次在与癌症的战争中，看到了胜利的曙光。他们发现PD-1/PD-L1是肿瘤赖以逃脱免疫系统的分子，制药公司百世美施贵宝和默沙东据此原理分别研发出了PD-1抗体药物。 PD-1抗体药物所取得的成果令人惊喜：它是一种广谱抗癌药，对肿瘤有长期效果，并且毒性低。同时，它对肿瘤已经全身转移的病人依然有效。目前，这种药物在美国、日本、新加坡和中国香港、台湾都已经开始使用，欧洲的很多国家也已经批准。

1992年，从提出肿瘤微环境中存在“免疫逃逸关键分子”的假设到取得现在的成果，陈列平经历了超过20年的“孤独”研究生涯。最困难的时候，只有他自己的实验室相信这个研究方向富有前景。

他告诫年轻人：“你要想在一个领域里有所成就，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想什么是主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可能有问题了。"

在经年累月的质疑声中，如何坚定前行？怎样进行科学研究，才是通往卓越的道路？PD-1/PD-L1的发现，是否意味着人类将彻底战胜癌症？未来还会有哪些突破？网易科技就此对陈列平进行了专访。

癌症治疗方向需要转变

网易科技：人类离彻底治愈癌症还有多远？

陈列平：严格地讲我们离“彻底治愈”癌症还相对比较远。这就像我们人类与细菌战斗的历程，抗菌素诞生之前，细菌感染非常严重。抗菌素诞生以后，也没完全消除细菌感染性疾病。所以说彻底治愈是比较困难的，但人类对细菌做到了“可控”，就是我们有办法去对付它，而且大多数的感染性疾病能够被治愈。癌症现在距“可控”还有一段较长的距离。

网易科技：肿瘤免疫治疗，现在能做到什么？做不到什么？

陈列平：肿瘤免疫治疗是许多治疗方法的总称，从疗效来看，可以分为1)基本无效，比如肿瘤疫苗和CIK细胞治疗；2）对个别肿瘤有效，比如细胞因子疗法，CAR-T和TCR-T细胞治疗，抗CTLA-4抗体；3）对多种肿瘤有效，比如PD-1抗体，PD-L1抗体。这些方法是根据完全不同的免疫学原理设计的，不能混为一谈。说到PD-1抗体和PD-L1抗体，现在只用在晚期癌症病人身上。目前我们的治疗有三种结果：第一种是最好的，病人肿瘤完全消失，术语叫完全反应，发生在大约10-15%的病人；第二种，肿瘤明显缩小，但还长期存在，这发生在大约20%用药的病人，称作部分反应，第三种，肿瘤大小没有明显改变，大约在5-10%的病人，称为稳定疾病。因此，大约40%晚期病人受益于这种治疗，但是对不同肿瘤的效果不同。

恶性肿瘤/癌症分为实体肿瘤和血液肿瘤（比如白血病和淋巴瘤），其中实体肿瘤90%以上，血液肿瘤不到10%。PD-1/PD-L1抗体药物对几乎所有实体肿瘤都有效，霍奇金淋巴瘤是一种血液肿瘤，PD-1/PD-L1抗体药物对大约90%的霍奇金淋巴瘤病人有效。在实体肿瘤中前列腺癌治疗效果不太好，大约只对6%—7%的病人有效。

网易科技：对不同种类的癌症，有效率为何差异这么大？

陈列平：简单地讲，肿瘤通过不同的分子通路来逃脱免疫系统对它们的杀伤，而我们目前才只找到了其中之一，就是PD-L1/PD-1这个通路，我们还需要发现更多这样的分子通路。

网易科技：这个领域的后续突破会非常迅速吗？要实现这些突破，还面临哪些困难？

陈列平：后面要迅速突破，有一部分技术方面的难题，但是在我看来，更多的是要有一个概念上的完全转换。

现在大多数肿瘤治疗的研究和实践的努力，并不在我们所说的基础研究上，而是把目前已有的各种治疗方法加加减减，比如放疗+PD抗体，化疗+PD抗体等。现在90%以上的资金和努力都用在这些上。已经形成了强大的“主流”方向。所以我说要有一个概念上的转变很重要。

我们还面临另外一个问题。目前，有效的肿瘤免疫疗法只能用在晚期病人身上。这些病人已经试过了很多种疗法，失败后才用免疫疗法。这些病人的免疫系统已经有了一定的损伤。如果我们能用在早期的癌症病人身上，我预计能对超过50%的病人有效，可是目前却做不到。因为首先要证明我们的办法比标准治疗方法更好。我们目前没办法拿出这个数据来。

“做科研要做好长期不被认可的思想准备”

网易科技：您在科学研究中遇到过很多的不被认可，问题出在哪？

陈列平：肿瘤免疫治疗有两个截然不同的思路：一种是我们经常听到的，叫增强免疫，也就是把免疫反应提高到了比正常水平还要高的高度，根据这个原理，IL-2、干扰素治疗、细胞治疗，CTLA-4抗体，包括现在热门的CAR-T治疗，在原理上都属于这一类，也就是把免疫反应提高到一个正常以上或者正常水平达不到的高度，这个用最大化免疫反应治疗肿瘤的概念，现在还是免疫治疗的“主流”方向。高于正常的代价就是毒副作用。另外一种是我们的思路，就是让免疫系统回归正常。所以，PD-1/PD-L1抗体治疗在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长中被弱化的反应纠正过来，带回到常态。这也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西，姑且先称为“免疫正常化”。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应，但这才是机体对肿瘤正常的反应。如果用这个原理和其他肿瘤免疫治疗比较，你就可以看出不同之处。也就是找出原有的免疫机制中出问题的地方，把问题找出来，让免疫系统对肿瘤细胞的控制恢复正常。主流的思路是前一种。我们因为是少数，所以不被认可。

网易科技：当您是少数派的时候，您是怎么坚持下来的？

陈列平：我的实验室同时进行肿瘤免疫学的理论研究和应用研究，过程很漫长，可以很长时间没有什么实质性突破，被别人否定的时候也会有动摇的想法。我之所以能一直保持自己的研究方向，主要原因是我们的理论研究还是不同于纯粹的基础研究。纯粹基础的学科，研究出来的理论很多时候无法验证。研究的过程中，初衷会改变。我们的理论研究，是有机会得到验证的，标准就是能帮助病人。这与我个人经历也有些关系。在文革中长大，各种运动，下乡插队都经历过的人，抗打击能力肯定要强一些。我当过医生，对肿瘤病人的痛苦和需求有刻骨铭心的体验，这和从学校出来纯粹做基础研究是不同的。我希望能做对病人有帮助的研究，一直保持这个初衷。

（图为陈列平获得2014年度威廉.考利奖William B. Coley Award·网易科学人备注）

网易科技：在坚持的过程中，有什么是要放弃的？

陈列平：研究中肯定要有取舍。我们不只是研究PD-1/PD-L1这一个分子通路，我们研究了很多分子通路。有不少分子通路的研究都失败了或因为种种原因最终也放弃了，这是一个比较痛苦的过程，而大部分人看到的只是成功的一面。很多研究实际上都经历了取舍的过程。比如CD137这个分子通路，我们研究它比PD-1/PD-L1还早，从1995年就开始了。中间因为肿瘤免疫研究的大环境不好，研究经费也申请不到，也找不到药厂来支持，我们就把研究规模变的很小。有一段时间，我们几乎放弃了这个项目研究。现在的情况完全反过来，特别是最近的临床结果不错，变成大热门。我原来一直认为三十年河东，三十年河西的说法主要是用于自我安慰，现在看来还真不是。

网易科技：对年轻的研究者，您有什么忠告？

陈列平：我们的研究，在很小众的环境下能做下来，除了坚持初衷，也有运气的成分在里面。研究人员要想做出创造性的成果，第一，要有长期不被认可的心理准备，其实我们到现在也不是完全被认可；第二，对别人的评价不能太在意。专心做好你想做的事。如果追求短平快，希望很短的时间做出一个很大的成果，这样的人不太适合做科研。

预言者简介：

陈列平，1957年出生，1982年本科毕业于福建医科大学医疗系，在北京协和医学院研究生学习，后获美国费城Drexel大学博士学位。曾在美国施贵宝药厂任研究科学家。后在梅奥医院/医学院和约翰霍普金斯大学任教，现为美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，免疫学，皮肤病学和肿瘤内科学教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任。

陈列平的实验室提出肿瘤微环境中存在“肿瘤免疫逃逸关键分子”的假设，首先鉴定了第一个此类分子PD-L1并发明了用抗体封闭PD-1/PD-L1结合来治疗肿瘤的方法。这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础。

由于这些开拓性的发现，2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉 科利奖（William B. Coley Award），并于2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖（AAI-Steinman Award）。