RNA表观遗传学开创者何川:总想着赚钱太急功近利

出品|科学家说栏目组 第19期

作者|温泉

【他是谁】

何川，RNA表观遗传学开创者。早年毕业于中国科技大学，2000年获麻省理工学院博士学位，2000到2002年在哈佛大学做博士后研究，2002年至今执教芝加哥大学化学系, 是芝加哥大学生物物理动态研究所主任, 北京大学合成与功能生物分子中心主任。

目前主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、表观遗传学、分子生物学、生物无机化学、以及基因组学等方面研究。

【他的观点】

1.科学研究中最难的，是找一个真正有意义的问题。

2.RNA表观遗传学“淘金热”的说法有些急功近利。这个领域要真正做深、搞清楚机理，还需要5—10年。

3.新的增长点来自“交叉”。

【正文】

“如果你不做得很杂的话，有时候机会就错失了。机会不是掉在你头上的，是你去努力耕耘的。”RNA表观遗传学的开创者、未来科学大奖科学委员会委员、美国芝加哥大学教授何川，现在忙得一刻也停不下来。

2011年，何川开创的RNA表观遗传学刷新了人类对基因表达的认知。现在，何川和他的团队正在探索RNA表观遗传背后的机理，以及如何把研究成果用在癌症治疗、植物性能改善等诸多领域。

目前，这一领域的研究在飞速发展，甚至引发了科学的“淘金热”。“在美国和欧洲，已经有三家公司在针对何川的研究组发现的酶研制新药。”何川告诉网易科技，两三年前他在欧洲的分子生物学大会上组织的讨论还只有30—40人参加，今年再去欧洲的大学开会，会场的人数已经超过200人。

与众不同的是，何川是在多个研究领域的不断切换中找到这一具有开创性的研究课题的。这不同于许多成功故事中的“专注”。

找到真正有意义的问题

这其中的逻辑，何川向网易科技解释：“我一直想找一个自己比较适合的领域，最重要的是能够有长期的影响力。而这其中最难的是——找一个真正有意义的问题。”

“这不是一个年轻人很容易能做到的，这是一个非常难的问题。”何川告诉网易科技，为了找到这个问题，他的研究先后切换了几个专业领域：化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学、分子生物学、生物无机化学、结构生物学、微生物学以及基因组学。

最后，他进入到表观遗传学。何川解释：“因为我本身是做化学出身的，而且我做的主要是偏合成化学，所以我对化学分子的机理这方面是有优势的。进入到生物学里面做化学修饰对我来讲很有优势。”

另一方面，他补充解释：“生命科学是一个动态的。这个动态很多时候是通过动态的化学修饰来调控的。所以在做这个的时候，我进入到表观遗传学，对我挺适合的。”

2011年，何川的团队首次发现，在一种酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，这表明，基于RNA的基因调控系统存在。

这一结论，颠覆了人类对基因表达的认知。分子生物学最核心的规则，即分子生物学中心法则认为，遗传信息是从DNA传递到mRNA，再传递到蛋白质中的。因此，许多科学家认为mRNA只不过是一个传递者，将细胞核中编码的遗传信息送往细胞质中的蛋白质工厂。这也是很少有研究者关注mRNA修饰的原因之一。

“淘金热”太急功近利

此后，这一领域的研究可谓“一发而不可收拾”。

现在，在顶级的学术刊物上，每周都有几篇相关的论文发表。在百度上搜索，可以发现大量写表观遗传学“淘金热”集中在RNA领域的文章。

不过，何川认为“淘金热”这个说法有些急功近利。他认为在这个新的领域中确实容易有很多新的发现，但是要真正做深、搞清楚机理，还需要5—10年。

现在，顶级学术刊物上的文章，大部分还在“描述”阶段。何川告诉网易科技，看到的文章很多在讲发现RNA甲基化在各个领域有重要作用，比如免疫学、比如造血细胞里等等。

“我自己的实验室是希望把一些基础原则整理出来。这个东西到底是怎么调控的，和接下来一系列在疾病里面的发病机理。”何川告诉网易科技，同时他透露，其实在植物、农作物里面，在北大已经有非常了不起的成果。

“我希望明年能够发表出来。就是说在广阔的领域里头到底是怎么回事儿，它的普适的机理是怎么回事儿。我觉得还需要时间。”他补充说。

此外，何川希望这个领域的研究能够在实际中真正发挥作用，所以他的团队还在几个应用方向上进行探索。比如，他们希望能够研究出治疗癌症的小分子药物，还希望能够用相关原理调控植物的性能，如抗旱、防风沙、增产等。

创新点来自“交叉”

交叉领域一直是科研发展的热点，因为不同学科的碰撞可以产生新的想法。

在生命科学领域，除何川之外，还有更多的科学家在交叉领域中取得了突破性的研究成果。哈佛大学化学与生物系终身教授谢晓亮，华裔生物物理学家，美国国家科学院院士庄小威都是典型代表。

让何川很诧异的是，今年他参加的几个国际会议，都看到中国大牛级的院士出现。“这完全不是他们的领域。他们非常的忙，去了那儿3-5天，就坐在底下开会。为什么？因为他就想了解一个新的领域。”他告诉网易科技。

“这样的事，我今年就碰见两起。”何川表示，“我这说明大家意识到，新的增长点是通过‘交叉’。不但是年轻人，连这么功成名就的人也有这种意识。我觉得这个对国内的风气影响非常好，国内生命科学的风气越来越好了。”

以下为采访实录：（略经编辑）

网易科技：您在化学、生物学、微生物学、生物无机化学、分子生物学、结构生物学这些领域都有所研究，为什么会涉及这么多领域？

何川：很大的一个原因是因为我是化学出身的，PHD化学。博士后的时候，我想做得更交叉一点，我就做了生物化学。然后我开始做教授的时候、做助教的时候，我开始做化学，然后做结构生物学、做微生物学，最后做到表观遗传学，主要就是在分子生物学、细胞生物学。

我觉得对我来讲，它可能是一个……就是今天我们一直在讲的这件事儿，就是对我来讲，不是很幸运的一个结果。我一直想找一个自己比较适合的领域，最重要的是能够有很长的long lasting的impact，很长的影响力的。但是我就不是太幸运，我做了十多年，就一直在找这个领域。可能一直到2008年、2009年、2010年的时候才真正地觉得在这个领域，我应该一直接着做下去。

网易科技：回过头来看，您怎么看这段经历？做科学研究会不会有人强调专注，认为只有这样才能做出成就。你最初会不会有担心？

何川：你这个问题问得非常好，这两个是一个辩证的关系。但是你如果不专注的话，你没法把这个科研做好的。但是今天下午我记得李凯老师也说过，其实做科研最重要的一个问题是找到一个真正有意义的问题，然后去做下去。但是你要去找到一个真正有意义的问题，这不是一个年轻人很容易能做到的，这是一个非常难的问题。找什么问题值得你做，这是最难的。找到了，然后你做下去。这两者，我想是结合的，不矛盾。

但是如果你做的问题没有那么大的意义的话，那你首先就……你的问题的层次，好比我想做一个阿里巴巴和我想做一个小区的网，这两个的意义还是不一样的。

何川：我想其实在商业界、其他界，可能也一样。就是你要找到你的identity，你自己为什么跟别人不一样，你做的东西。如果你做的东西，别人也能做，或者你做的东西，别人也想到了，你就没多大的……

网易科技：您主要的研究领域是“表观遗传学”，可否用通俗的语言为大家介绍一下？

何川：这个介绍背景可能要稍微长一点，首先得给各位介绍一下表观遗传学是什么东西。这其实是一个很简单的问题。就是现在我们每一个人都是从一个受精卵来的，但是我们大概有几十万亿的细胞，200多种不同的细胞形态，鼻子、眼睛、肝、肺、肾，这些都不一样。但是我们都是从一个受精卵来的，那就决定了我们基本上绝大多数的细胞，并不是所有的，绝大多数的细胞的DNA的编码是一样的。

一样的DNA的编码怎么到最后发展成了完全不一样的细胞形态呢？这个问题怎么去解决？这个问题实际上就从受精卵开始向不同的器官细胞形态发育的过程中，它虽然DNA的序列没有改变，但是在DNA上有大概几千万个化学修饰。把DNA包裹起来的组蛋白上也有各种各样的化学修饰。这个化学修饰的改变很大程度上导致了细胞形态的不一样。

现在在海外生命科学界挺注重的，现在大家想做的一件事儿就是，人体的每一个细胞到底有什么不同。我们每一个细胞很大的一个不同当然是蛋白表达、RNA不一样，虽然细胞的DNA的编码是一样的，但是它DNA上面的修饰和组蛋白修饰不一样。这个不同导致了细胞个体性的不一样和细胞之间的差异。表观遗传学在决定这个差异上有很大作用， 是基因表达调控的一个重要方式。

在过去几十年，在DNA上的表观遗传学，在组蛋白上的表观遗传学，做的人非常得多，可以说跟干细胞，这两个是在生物学里面最有影响力的领域。我们提出来，就是除了DNA和蛋白质，信使RNA，叫mRNA。像今天施一公做的剪接，就是怎么样去从pre-mRNA到成熟的信使RNA中间的一个过程。

在信使RNA上，有大量的化学修饰。我们觉得这些化学修饰也决定了每个细胞的表型， 也调控基因表达。这是我们提出来的概念。这个概念一开始并没有被接受，直到我们找到了第一个可逆的酶，就是信使RNA上一系列的甲基化可以被可逆。然后从这个概念提出来，和发现了这个酶之后，基本上就成长起来一个新的领域，就应该是在生物界里面一个全新的领域。

我们现在发现这个领域基本上覆盖了大家可以想到的生物界的方方面面，你是做脑科学也好，认知也好，做癌症也好，做干细胞也好，做造血细胞也好，做Immunology，所有的这些，因为它是一个基本的对基因调控的机制。如果没有这个机制的话，那基本上很多的干细胞就没法分化成成熟的细胞。

同时在最近几年，接下来几年，大家会发现很多的人类的疾病，像癌症，有一部分是因为信使RNA上可逆性的修饰紊乱了，导致癌症的。我说的可能比较专业一点。

网易科技：您最初是怎么在更换很多研究领域的过程中找到这个领域的？

何川：因为我本身是做化学出身的，而且我做的可能主要是偏合成化学，所以我对化学分子的机理这方面是有优势的。进入到生物学里面做化学修饰对我来讲很有优势。而现在生命科学是动态的。这个动态很多时候是通过动态的化学修饰来调控的。所以我在做这个的时候，我进入到表观遗传学，我觉得对我挺适合的。

然后经过一两年、两三年的探索，和我的同事提出了RNA的表观遗传学。然后接下来就一发不可收拾了。

对。我们觉得我们基本上开辟了一个新的生物学的领域，这个领域还是很新。其实我才在欧洲开了两个会，还去了一个研究所，有一个是在德国开的会。在两到三年前，我们在欧洲的一个分子生物学大会上组织了一个session，那时候也就3、4十个人。这会去开这个会，就在一个大学里开会，就有200多人。这个领域迅速地在膨胀，膨胀得非常快。

网易科技：当您刚刚接触这个问题的时候，其实没有得到很多的认可，有没有想过要放弃？为什么要坚持做？

何川：这个可能对做科研的年轻的科研工作者，其实……因为你进入到一个新的领域去提出一个新的概念，这事本身是一个挑战，不被认可其实是正常的。如果你马上就被认可了，那证明你做的事儿可能也就是大家可以想到的。我觉得这是一个好事儿。到现在还有一些很资深的人对这个概念不是很认可。这个是很正常的。

我觉得通过把这个领域推动起来，然后让实验来说明这些事情。头两三年，我们是2008年、2009年开始做的。第一篇真正，我觉得基本上奠定这个领域的文章是2011年发的。在2014年、2015年的时候，这个领域开始活跃了。2016年、2017年的时候，就像井喷式地爆发了。晓东老师说我最近在做风口上的领域。我说这就是从我开始的，我没跳进去。

网易科技：这个领域现在被认为正在经历“淘金热”，您是怎么看的？确实是这样吗？

何川：我觉得这个词用得不是太好，有点急功近利。我觉得我们知道的还很少。因为大家突然间一下眼界开了，一个新的东西就很容易挖到东西。但是真正要做得深的话，我觉得可能还要有5-10年，真正去搞清楚是怎么回事儿。

网易科技：目前这个领域的研究进展到什么程度？

何川：我觉得现在大家在看这个领域，现在基本上在最高的科学杂志上，基本上每几周就有文章。这些研究非常有意义，但是它们基本上还是说，哦，我这个RNA甲基化在T cell，在免疫学里面是有用的，我这个在造血细胞里也是有用的。就是在不同的领域里发现它有很重要的作用，如果没有RNA甲基化， 造血细胞就造不了了，免疫细胞就没法成熟了等等。还在一个description的阶段。

我自己的实验室是希望把一些基础原则整理出来。这个东西到底是怎么调控的，和接下来一系列在疾病里面作用。其实在植物方向，我们在北大有非常了不起的结果，我希望明年能够发表出来。就是说在广阔的生命领域里头到底是怎么回事儿，它的general的机理是怎么回事儿。我觉得还需要时间。

网易科技：目前这个领域的应用，到了什么程度？

何川：这个在美国跟欧洲已经有……虽然这个领域才5年，真正火起来2、3年，已经有一家，马上还有两家，已经三家制药公司成立了，专门针对我们发现的这些酶来探索药物。基本上投资都在几千万美元第一期这个level。如果工业界、投资界已经跳进来的话，到应用的时间会缩短。

我想大家已经基本认可了，RNA甲基化对人的健康是很重要的，对癌症是一个非常重要的方向。糖尿病也有在做，国内也有人在做。在癌症免疫上，我觉得也很有前景。然后在植物上的前景也非常大。再过一年，大家可以看见一些非常振奋的结果。

网易科技：这个领域未来的发展趋势如何？

何川：我自己在做的是基础的研究，我想搞清楚RNA表观遗传方面最基本的原理，它控制细胞的分化和成长到底是怎么样做到的。我们以为我们understand了，我们提出了一个原理，的确是有。现在很多发的文章都引用我们提出来的原理。但是我们后来发现还有更深一层的原理，我们需要去搞清楚。我做任何东西都希望有实际效应，这也是为什么我马上就开始做疾病了。我现在自己及合作做好几种癌症，我也非常希望能有小分子药物产生，至少来帮助癌症患者。第三点，我个人对植物方面非常看好。我主要在跟北京大学的贾桂芳（音）老师，她是以前在我实验室做博士后的时候发现了第一个RNA甲基化的可逆酶的。她回到北大，然后我们一起合作，在植物上在做RNA甲基化。

我觉得如果我们能够真正去调控植物的各方面的性质的话，这个意义还是非常大的。好比它如果能抗旱的话，我们是不是能在沙漠里面做绿化，能不能防风沙啊，增产啊。我觉得方向还是蛮多的。

何川：这可能是我实验室的一方面。我还做一些其他的。我在DNA的甲基化也可能算一个小权威吧。但是因为DNA的甲基化已经做了很多年了，我开玩笑，我是打工的，我是帮他们做的。但是我们最近也有自己新的东西，做的很新的哺乳动物里面的新的甲基化。从2015年，施扬教授的实验室，中科院的王大华实验室和我的实验室，我们三个实验室同时发现了DNA甲基化的一个新的类型。

我也做很多的基因组学的方法。我相对做得比较杂。因为我觉得如果你不做得很杂的话，有时候机会就错失了。机会不是掉在你头上的，是你去make efforts得到的。

网易科技：对目前交叉学科产生大量创新的趋势，您怎么看？

何川：像今天Robin李彦宏说的，交叉科学其实一直是科研发展的一个热点。交叉科学能够通过交叉产生新的想法和思想的碰撞。其实你看像我们生命科学委员会里面，有两个人是做交叉的，一个是谢晓亮老师，一个是我。另外三位是比较正统的生命科学。我觉得这挺好的。在国内也好，在海外也好，交叉科学非常重要。

我很诧异的是，我今年在国外开了几个会，看见了好几个中国的生命科学院院士，大牛级的，这完全不是他们的领域。他们非常的忙。他去呆了3-5天，就坐在底下开会。为什么？因为他想去了解一个新的领域。上个礼拜，我还碰见一个。那是我的领域，200多个人，他就认识两个人，其中一个人还是我。

我说“你怎么在这儿啊”？我觉得这是非常好的一件事。我今年就碰见两起。我觉得就是一个趋势。大家意识到新的增长点是通过交叉。不但是年轻人，连功成名就的也有这种意识。我觉得这个对国内的风气非常好。国内生命科学的风气越来越好。