王明贵：抗击耐药细菌感染

在细菌、病毒、真菌等引起感染性疾病的病原中，细菌是最早被攻克的一种微生物。然而随着抗菌药的广泛应用，细菌耐药性迅速上升。“超级细菌”的出现，一度引起了世界的恐慌。在青霉素被发现后的半个世纪，人类走了一圈又回到了原地，来到了多年前有人预测的“后抗生素时代（postantibiotic era）”。

作为著名感染病诊治领域专家，王明贵对细菌耐药性及耐药机制进行深入研究，试图揭秘细菌耐药的基因密码，并致力于抗菌药的合理用药及耐药菌感染的防治。2005年王明贵作为首席科学家牵头的973项目“人类重要传染病病原体耐药机制的基础研究”，承担细菌耐药机制研究内容；作为第一完成人，有关细菌耐药机制研究成果2010年获得“教育部科技进步一等奖”。

“对感染科医生来说，最黑暗的时代已经逐渐过去了。”王明贵对人类与细菌的这场持久战充满信心，“由于细菌的耐药性不断增加，抗菌药的临床使用寿命短，新抗菌药研发困难，近十余年大制药公司纷纷退出了抗菌药的研发市场，对于耐药菌感染无有效的新抗菌药可用。近年来，很多制药公司又重新开始研发新的抗菌药，一些对耐药菌有效的新抗菌药2-5年就能上市进入临床应用。另外，合理、谨慎地使用抗菌药是非常重要的，近年来，卫生管理部门加强了对抗生素的管理，民众的用药理念也出现了潜移默化的改变。”

细菌耐药情况严重

细菌是在地球上生存的历史比人类还要漫长的古老生物，会引起很多疾病，而王明贵的研究领域就是细菌。

他说，“感染性疾病是由细菌、病毒、真菌等病原微生物引起的一类疾病。在三类病原体中，病毒的体积最小，主要在人体细胞中寄生，大家熟知的艾滋病毒就是寄生在人体细胞中破坏人体的免疫力。细菌的体积比病毒大，当人体免疫力下降或皮肤破损时就容易感染细菌，常见的细菌感染如尿路感染、肺炎、细菌性痢疾、伤寒、脑膜炎等，某些细菌感染可以传染。三者中真菌的体积最大，生长于阴暗潮湿的地方，免疫功能正常的人一般不会感染，肿瘤化疗病人等免疫力低下的人才会感染真菌。”

人类与细菌的战争，可以说是“道高一尺，魔高一丈”。上个世纪40年代青霉素用于临床，带来了革命性的变革，之后，人类研发了上百个抗菌药物，伤寒、肺结核等很多传染病都从“无药可治”变为“有药可医”了。然而随着抗生素的大量使用，细菌产生了耐药性。

王明贵举了个例子，最有代表性的是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA发生率的高低是细菌耐药情况严重与否的标志。美国曾有调查显示，由MRSA感染引起的死亡甚至比因艾滋病死亡的人数还多。MRSA在中国对甲氧西林的耐药率，高达50%～60%，在欧洲许多国家低于20％。

数据显示，我国临床感染病人中分离的大部分细菌对抗菌药的耐药性在世界上名列前茅，只有印度等少数国家比中国高。这让王明贵深感无奈，“在一个国际学术会议上，一个英国教授作报告时，先放一张中国、印度GDP全球最快的图表，然后话锋一转，说印度、中国的细菌耐药性也是最高的。”

王明贵说，以革兰阴性菌的耐药性为例，其中第一类肠杆菌科细菌可引起各类感染，如大肠埃希菌是引起急性尿路感染、腹腔感染、胆道感染、败血症等的主要细菌；肺炎克雷伯菌是引起医院获得性肺炎的主要细菌。这类耐药的细菌占大肠埃希菌的50%以上，门诊曾见很多尿路感染病人使用头孢菌素治疗无效。大肠埃希菌对喹诺酮类药物耐药的情况也很严重，其耐药率高达60%，而在欧美多数国家这个比率只有10%～20%。近年来，肠杆菌科细菌还出现了对“王牌”药物碳青霉烯类耐药，称为碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（简称CRE），发生率上升明显。近期美国疾病预防和控制中心发布了长达114页的“2013年美国细菌耐药性威胁”报告，将18个临床危害严重的耐药菌分为三类，CRE被列为最高级别的“紧急威胁”类。第二类鲍曼不动杆菌是呼吸机相关感染、重症监护病房患者感染等的主要病原菌，近10年来王牌药物也失去了效果，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率已达50%以上。

另一类细菌称为广泛耐药（XDR），即除一两个抗菌药外，对几乎所有抗菌药均耐药。当然，最为严重的细菌耐药是全耐药（PDR），即对目前临床应用的所有抗菌药均表现为耐药。目前我国广泛耐药鲍曼不动杆菌的比例已上升到20%以上，这意味着很多严重感染病人几乎无药可用。

细菌耐药性的高低总是与抗菌药使用的多少密切相关的，由于药物仿制现象在印度很普遍，抗菌药便宜，被滥用得更多，所以印度的细菌耐药率及耐药程度高。2010年在印度出现的“超级细菌”NDM-1就引起了全世界的恐慌。这种“超级细菌”是携带有NDM-1酶的一种细菌，这种酶是一种能够分解碳青霉烯类抗菌药的 内酰胺酶，使王牌药也失去了抗菌效果；同时这类细菌往往同时具备多种其他耐药机制，从而造成对其他抗菌药如喹诺酮类、氨基糖苷类的耐药，表现为广泛耐药。近期越来越多的研究发现，在我国多个革兰阴性菌中也存在这类产NDM-1的菌株。

细菌为何不怕药

细菌耐药给人类带来的威胁不容忽视，每个人的用药行为都与耐药的产生及其后果息息相关。

王明贵解释说，首先，耐药是细菌自然突变的结果。细菌繁殖得很快，把一个细菌放在1毫升的培养液中，十几个小时后就可以增加到108－109个。细菌繁殖过程中一般在106－108个菌中会有一个产生突变，如果这个突变的细菌恰好对所使用的抗菌药物耐药，它就会躲过杀灭而活下来并迅速繁殖，而呈现对抗菌药耐药。

第二，不合理用药会筛选出体内的耐药菌。有这样一个特例报道，一个年轻人每天中午在食堂吃饭，但他总觉得食堂的饭不干净，于是每次饭后吃2粒抗菌药，后来因为感染需要治疗时，发现他体内的细菌已对所有的抗菌药耐药，不幸的是耐药菌造成了严重感染，因无药可治而未能挽救他的生命。这就是长期筛选的结果：他体内的敏感菌都被平时服用的抗菌药杀死了，剩下的是可以逃过各种抗菌药杀伤的耐药菌，这些细菌就可以“无法无天”地繁殖，最后引起致命性的感染。

第三，耐药菌会通过环境播散。王明贵在门诊遇到过一个尿路感染病人，发现尿中培养出来的细菌已经对多种抗菌药耐药了，此前已用了2种药，治了2周也不见好，于是很不理解：“自己是第一次感染啊，怎么会出现这么耐药的细菌？”原因很简单，尿路感染一般是上行感染，通常是由环境或肠道寄殖的大肠埃希菌导致的，也就是在引起尿路感染前细菌已经耐药了。这也说明整个自然环境中细菌耐药性的上升对人类健康的危害很大。抗菌药在畜牧业及渔业的不合理应用也是造成细菌耐药性上升的一个重要原因。

虽然中国细菌耐药机制研究起步较晚，但近年来研究机构越来越多，研究成果在国际上的影响力逐渐扩大，但尚存在创新性相对不足，多为跟随性研究。

王明贵所在的复旦大学抗生素研究所是国内最早开展细菌耐药监测及细菌耐药机制研究的机构。1989年开始，在世界卫生组织的支持下，复旦大学抗生素研究所开始在上海地区对细菌耐药性进行监测，每年收集数万株细菌的耐药资料，掌握了细菌耐药性不断上升的变迁过程。2005年起牵头全国性细菌耐药监测网CHINET，为目前国内影响力最大的监测网之一。

2001年－2003年，王明贵被派往美国哈佛医学院学习两年，师从国际权威专家进行细菌耐药机制方面的研究，回国后继续从事耐药机制研究。在纷繁复杂的抗生素家族中，王明贵首先把目光锁定在了革兰阴性菌对喹诺酮类抗菌药的耐药机制研究，因为在中国环丙沙星等喹诺酮类药物临床应用广泛，其用量仅次于头孢菌素类，临床最常见病原菌大肠埃希菌对其耐药率高达60％，为其他国家的5-10倍，居全球前列。通过王明贵及其团队的不断探索，明确了新的质粒介导耐药机制在细菌对喹诺酮类的耐药性形成中起着重要的作用，了解了我国细菌对喹诺酮类抗菌药耐药性上升迅速的原因。研究发现了两个新的耐药基因，包括质粒介导喹诺酮类耐药基因qnrC及肠球菌对万古霉素的耐药基因vanM，揭秘了细菌耐药的基因密码。

近年来王明贵的研究领域还从细菌扩展到肺炎支原体，肺炎支原体是一种大小介于病毒和细菌之间的微生物，会引起支原体肺炎等感染。由于很难培养，肺炎支原体的相关研究数据少，他率领研究团队克服多个难关，建立了支原体培养及药物敏感性测定方法。研究发现，我国肺炎支原体对红霉素等大环内酯类的耐药性很高，这一研究成果对于指导临床感染病的抗菌治疗具重要意义，被作为制定我国肺炎支原体诊治专家共识的主要依据，同时也被美国临床微生物标准委员会作为制定肺炎支原体药敏折点的依据。这些研究成果有助于更好地控制抗菌药物在临床医疗以及畜牧养殖等方面的不合理应用，减少细菌耐药性的形成与传播。

合理使用抗菌药

上世纪40年代，青霉素的发明拉开了人类与细菌赛跑的序幕，到了上世纪七八十年代，人类研发抗菌药达到一个高峰。1990年代以来，人类明显落后了，新抗菌药越来越少，而细菌的耐药性越来越强。按5年一个周期来计算，1983年至1987年美国FDA批准上市新抗菌药16个，2003至2007年仅6个，2008年以来仅上市2个，新抗菌药的研发进入瓶颈。

王明贵认为，在技术层面，目前用于临床的抗菌药已相当丰富，2012年中国临床可用抗菌药有150个品种，要研发出比现有抗菌药更好的药物并非易事，同时还要避免与现有抗菌药的交叉耐药那就更难了。在市场层面，研发一个新的抗菌药要耗资10亿美元，耗时10年以上，而用于临床后2年就产生耐药性，风险大、回报低。自1990年代以来，许多大型药企纷纷停止了新抗菌药的研发。所幸近年来，随着抗病毒、抗真菌的药物逐渐饱和，很多大型药企又转过头来研究新的抗菌药，并已取得一些成果，2-5年就能上市投用。

在尚无新药可用的当下，我们能做的只有合理规范用药，保护有限的资源。为了遏制抗菌药物的滥用，2004年卫生部等3个部委联合发布了《抗菌药物临床应用指导原则》，2010年更是开展了对抗菌药物滥用的整治活动，史称“最严限抗令”。在这场整治中，王明贵从实验室中走出来，频频出现在各大媒体的版面，宣传合理使用抗生素的理念。他说，“整治后，抗生素用量在一年内大幅减少，尤其在外科的预防性用药方面。比如以前的甲状腺手术，大部分都要预防性使用抗菌素，限抗令后，预防性使用率只有10%。医院的每日限定剂量在0.1克／天。”

王明贵认为，用药并非越贵越好，对症和规范是关键，这里的“对症”是指针对病原菌，尤其应提倡根据药敏试验的结果选用抗菌药物。

曾有一个70岁高龄的老太太，发热12天一直没有退烧，经化验白细胞高，诊断为细菌感染。可是，她用了头孢菌素、沙星等抗菌药都不起效，又加了抗霉菌药体温还是降不下来。王明贵分析认为，病人体型较胖，睡觉时爱打呼噜，口腔细菌的链球菌可能是造成肺部感染的元凶。找到了病原菌，他果断停药，用了最平常的青霉素，第二天病人体温就下降了。

病人好转后，王明贵又反思，为何两个头孢对链球菌没有效果呢？正是抗生素使用不规范惹的祸，“门诊一天吊一次吊瓶，而抗生素代谢很快，应该12小时用一次，用量不够是其无效的原因之一。另外，选的药对于链球菌也不敏感，加上的抗真菌药也不对，所以一个小病就这样拖成了大病。”