Nature | 解析常见和罕见变异如何共同塑造免疫细胞基因表达

撰文 |Sure

过去二十年，大规模GWAS研究已经发现大量与自身免疫病、感染、血液性状、神经系统疾病等相关的遗传位点【1】。但是一个非常重要的问题一直没有完全解决：一个疾病相关遗传变异究竟改变了哪个基因、在哪种细胞中改变这个基因，以及最终通过什么细胞过程影响疾病？尤其是很多疾病相关变异位于非编码区，并不会直接改变蛋白质序列，而更可能通过改变基因调控影响RNA表达。所以需要建立遗传变异→基因表达→细胞类型/状态→疾病表型的联系。eQTL（expression quantitative trait locus，表达数量性状位点）可以连接遗传变异和基因表达【2-4】。例如，如果携带某一等位基因的人通常表达更高水平的某个基因，那么这个遗传位点就可能是该基因的表达数量性状位点。传统研究一般在全血或整个组织中检测表达数量性状位点，问题在于全血其实是很多细胞混在一起，如果一个遗传变异只在自然杀伤细胞中影响某个基因，把所有血细胞混在一起分析，就可能把这个效应稀释掉。已有单细胞研究已经证明，很多遗传调控效应高度依赖细胞类型，甚至只在某种短暂的细胞状态下出现。因此，仅仅知道这个变异是某个基因的表达数量性状位点还不够，还必须知道它在哪种细胞、哪种状态下起作用。过去研究还有一个更大的空白，那就是罕见遗传变异。以前大多数表达数量性状位点研究集中于常见变异，通常把次要等位基因频率（minor allele frequency，MAF）大于1%或5%的变异作为主要研究对象。但是从功能角度看，罕见变异非常重要，因为频率越低的遗传变异，往往允许具有更大的分子效应。过去研究罕见变异的方法不能系统地回答整个人群中有多少基因受到罕见变异调控，这种作用又是否具有细胞类型特异性？

近日，来自澳大利亚加万医学研究所的Joseph E. Powell领导的研究团队在Nature上发表了研究论文Rare and common genetic variants shape single-cell immune gene expression。该研究团队发现常见和罕见遗传变异都会以高度依赖免疫细胞类型和细胞状态的方式调控基因表达及细胞状态组成，从而为解析复杂疾病遗传风险的具体细胞机制提供了更精细的框架。

为了解决前面介绍的诸多问题，作者建立了TenK10K项目，本研究是该项目的第一篇文章。经过质量控制以后，作者获得1,925名个体的5,438,679个外周血免疫细胞。这些细胞来自PBMC，与此同时，作者对相同个体进行了全基因组测序，最终检测到约6,666万个遗传变异。其中约5,378万个，也就是80.6%，属于次要等位基因频率低于1%的罕见变异。基于这个项目，作者获得了同一个个体的全基因组遗传信息和数千个单细胞转录组信息。因此可以在人群尺度上研究DNA变异与特定免疫细胞中的RNA表达。作者首先回答的问题是到底有多少人类基因的表达会受到遗传变异影响？作者在28种免疫细胞中分别分析常见遗传变异，最终发现约17,674个基因，也就是约83%的可检测基因，都受到常见遗传变异调控。而且与传统全血研究相比，单细胞分析发现了大量以前没有检测到的调控关系。接下来作者研究罕见遗传变异，因为单个罕见变异携带者太少，他们不是逐个变异分析，而是把一个基因附近多个罕见变异合并起来进行统计检验。结果发现，约10,005个基因，也就是约47%的检测基因，都能检测到罕见变异的调控作用。这说明罕见遗传变异对基因表达的影响远比过去能够检测到的更普遍。而且作者还发现越罕见的变异，平均表达效应往往越大。

接下来，作者继续研究这种遗传效应到底发生在哪种免疫细胞中？比较28种免疫细胞后发现，约一半的表达数量性状位点只在一个或少数几个细胞类型中起作用，真正能够在所有免疫细胞中普遍存在的调控非常少。而且，细胞类型特异的调控更容易位于增强子，多细胞共享的调控更容易靠近启动子。这说明增强子可能是产生细胞类型特异性遗传调控的重要原因。作者进一步与60种疾病和血液性状进行共定位分析，最终得到大量疾病相关的基因与细胞类型组合。例如，系统性红斑狼疮相关信号更多集中在B细胞；类风湿关节炎相关信号更多集中在CD4阳性T细胞；部分阿尔茨海默病相关信号与树突状细胞有关。更重要的是，作者发现这些疾病相关遗传调控比普通调控更加细胞特异，很多普通表达数量性状位点可以在多个细胞中共享，但是与疾病真正共定位的信号往往只存在于一种或少数几种细胞中。例如抑瘤素M在多种免疫细胞中都有遗传调控，但与炎症性肠病风险共定位的调控却主要出现在自然杀伤细胞中。这部分结果把第一部分的研究从“遗传变异→基因表达”推进到“遗传变异→特定免疫细胞中的基因表达→疾病风险”。

通过上面的研究，作者意识到即使是同一种免疫细胞，也并不是固定状态。因此他们认为还需要进一步研究同一种细胞处于不同功能状态时，遗传效应是否也会发生变化？作者重点分析自然杀伤细胞，并定义多个连续功能状态，例如：细胞杀伤、细胞黏附、细胞骨架重塑和NF-κB信号活性。结果发现，约38%的被检测遗传调控关系，会随着细胞状态发生明显变化。也就是说遗传效应不是固定的，而是受到细胞当前功能状态的调节。例如某个变异对S100B表达的影响，会随着核因子κB信号增强而明显改变。最后，作者继续追问：一个遗传变异会不会让某个人拥有更多或更少的某种免疫细胞状态？他们鉴定出164个影响免疫细胞状态丰度的遗传位点。例如一个与LYZ相关的变异，不仅影响LYZ表达，还与更多促炎状态单核细胞有关。所以作者认为遗传变异不仅可以改变单个细胞表达什么，还可以改变一个人的免疫系统中有多少这种功能状态的细胞。

总的来说，这项研究通过大规模单细胞免疫遗传学分析发现，常见和罕见遗传变异都广泛影响免疫基因表达，而且这种调控高度依赖具体的免疫细胞类型和细胞状态，并且遗传变异还能改变特定免疫细胞状态的丰度。其意义在于把复杂疾病遗传风险从传统的遗传变异→基因关系进一步解析到遗传变异→特定细胞类型→特定细胞状态→基因表达/细胞组成→疾病表型这一更精细的机制层面。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10721-2

制版人： 十一

参考文献

1. Cerezo, M. et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog: standards for reusability, sustainability and diversity.Nucleic Acids Res.53, D998–D1005 (2025).

2. Aguet, F. et al. Molecular quantitative trait loci.Nat. Rev. Methods Prim.3, 4 (2023).

3. Võsa, U. et al. Large-scale cis- and trans-eQTL analyses identify thousands of genetic loci and polygenic scores that regulate blood gene expression.Nat. Genet.53, 1300–1310 (2021).

4. Chen, L. et al. Genetic drivers of epigenetic and transcriptional variation in human immune cells.Cell167, 1398–1414 (2016).

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