Autophagy Reports综述 | 卢广/冯杜系统综述 cGAS-STING通路与自噬的多层次互作网络

先天免疫与自噬，是细胞应对内外源压力的两大核心防御体系。前者依赖模式识别受体感知病原体或危险信号，迅速启动炎症与干扰素应答；后者通过溶酶体降解途径清除受损细胞器和异常蛋白，维持细胞稳态。尽管二者在经典生物学功能上各自独立，但近年来的研究逐渐揭示，先天免疫信号与自噬之间存在广泛而复杂的双向调控。相关机制已成为细胞生物学与免疫学交叉领域的重要研究方向，其异常调控也与感染、自身免疫病、神经退行性疾病和肿瘤等多种疾病密切相关。

近日，中山大学中山医学院卢广团队联合广州医科大学冯杜教授在Autophagy Reports期刊上发表了题为Multilayered interplay between the cGAS-STING pathway and autophagy 的综述文章，系统梳理了cGAS-STING通路与自噬之间双向调控机制，重点讨论了STING诱导的非经典自噬与溶酶体生成、自噬对cGAS-STING信号的负反馈调控、mtDNA释放与线粒体自噬，以及溶酶体参与STING信号调控等近年来的重要进展。文章进一步结合动物模型、疾病研究和患者证据，讨论了这一调控网络的病理生理意义及潜在治疗价值，并总结了当前研究的主要局限和未来值得关注的科学问题。

cGAS-STING通路与自噬：两大保守应激系统的双向调控

cGAS-STING通路的经典信号转导始于cGAS对胞质双链DNA的识别。cGAS识别胞质DNA后发生液-液相分离，以ATP和GTP为底物合成第二信使2′3′-cGAMP。cGAMP结合并激活内质网上的STING，诱导STING活化并向高尔基体转运。在高尔基体，活化的STING进一步组织下游信号复合物，促进TBK1-IRF3和IKK-NF-κB两条主要信号支路的激活。TBK1磷酸化IRF3并促进其二聚化和入核，驱动I型干扰素基因转录；IKK活化则促进IκBα磷酸化和降解，释放NF-κB入核并诱导促炎基因表达。STING信号的及时终止同样依赖其持续的胞内转运。 活化后的STING可由高尔基体进一步进入循环内体（REs），最终到达溶酶体并被降解（图1）。近年来的研究进一步发现，这一过程并非依赖单一降解途径。ESCRT介导的微自噬、SQSTM1/p62依赖的巨自噬、高尔基自噬（Golgiphagy）以及内质网自噬（ER-phagy）均可在不同亚细胞位置参与STING的清除。 这些机制共同构成STING信号的重要负反馈，避免通路持续活化及其引发的过度炎症反应。

图1. cGAS-STING信号通路及其自噬调控机制

自噬的核心机制由一系列ATG蛋白协同完成，包括ULK1复合物的激活、PIK3C3-C1复合物介导的PtdIns3P生成、ATG12–ATG5-ATG16L1复合物介导的LC3脂化，以及自噬体与溶酶体经HOPS复合物和SNARE介导的融合。mTORC1是调控自噬的重要上游节点：在营养充足条件下，mTORC1在溶酶体表面受到Rag GTPases和RHEB调控，通过磷酸化ULK1和TFEB，分别抑制自噬起始和TFEB核转位，从而同时限制自噬体形成和自噬-溶酶体相关基因的表达。当营养缺乏或mTORC1活性降低时，TFEB去磷酸化并进入细胞核，激活自噬和溶酶体相关基因的转录，促进溶酶体生物发生；与此同时，ULK1复合物解除抑制并启动自噬体形成。综述进一步结合mTORC1-TFEB轴，概述了经典巨自噬从自噬起始、隔离膜延伸、自噬体闭合到与溶酶体融合的主要分子步骤（图2）。这些基础机制也为后文讨论cGAS-STING如何影响自噬核心机器，以及STING诱导的非经典自噬与经典巨自噬有何不同，提供了必要的背景。

图2. 经典巨自噬通路与mTORC1-TFEB调控轴

STING诱导的非经典自噬与溶酶体调控

该综述系统总结了STING诱导非经典自噬的两条分子机制。2019年，Gui等发现STING从内质网向ERGIC的转运可为LC3脂质化提供膜平台，这一过程不依赖经典的ULK1和VPS34-Beclin1复合物，而需要WIPI2和ATG5的参与。机制上，STING通过其C端结构域直接结合WIPI2的FRRG基序，占据其通常用于识别PtdIns3P的结合位点，从而在ERGIC膜上启动双层膜自噬体的形成（图3A）。

另一条通路发生于高尔基体来源的单层膜囊泡。STING激活后，其质子通道活性可升高囊泡腔内pH，促进V-ATPase构象变化及其与ATG16L1的相互作用；随后ATG12–ATG5-ATG16L1复合物被募集至膜表面，驱动LC3和GABARAP等ATG8家族蛋白脂质化（图3B）。值得注意的是，这一功能在缺失C端尾部（CTT）的STING突变体中仍可保留，提示其并不依赖经典的TBK1-IRF3信号输出。该通路在进化上早于I型干扰素系统，提示STING诱导自噬可能是其更为原始的生物学功能。

除膜脂质化外，STING诱导的GABARAP脂质化还可结合FLCN-FNIP复合物，抑制mTORC1活性，促进MiT/TFE转录因子家族成员TFEB、TFE3和MITF入核，并增强自噬和溶酶体相关基因的转录，从而促进溶酶体生物发生。与此同时，脂质化GABARAP还可促进LRRK2募集至溶酶体表面，LRRK2激活后进一步促进ESCRT介导的溶酶体膜修复（图3B）。这些研究将STING的功能从先天免疫信号进一步延伸至膜运输、自噬和溶酶体稳态调控。

图3. STING驱动的非经典自噬与溶酶体稳态

自噬对cGAS-STING信号的多层次负反馈调控

该综述归纳了自噬及相关降解过程限制cGAS-STING持续激活的多种机制。首先，胞质DNA的及时清除可减少cGAS的上游刺激。以TREX1为例，这一内质网锚定的3′→5′ DNA外切酶能够降解微核破裂后暴露的DNA，从而限制cGAS激活；而cGAS与DNA形成凝聚体后，又可阻碍TREX1接近DNA，使DNA降解与免疫识别之间形成竞争关系。

在通路被激活后，自噬还参与STING信号的终止。STING离开内质网并经过高尔基体后，可进一步进入循环内体，并通过K63连接的泛素化招募ESCRT，最终以微自噬方式被送入溶酶体降解。此外，TAX1BP1介导的高尔基自噬以及ADGRE5/CD97介导的内质网自噬也可促进STING清除，提示STING的降解方式与其所处的膜性细胞器和运输阶段密切相关（图1）。

这种负反馈并不局限于STING本身。p62/SQSTM1、NBR1和NDP52等选择性自噬受体还可靶向TBK1、IRF3等关键下游分子进行溶酶体降解。例如，TBK1磷酸化p62后可增强其对泛素化STING的识别，NBR1可结合IRF3并促进其自噬降解。部分病毒也会利用这一调控机制削弱宿主免疫，如SARS-CoV-2的NSP13可促进TBK1经p62依赖的选择性自噬途径降解。由此可见，自噬既可减少上游DNA刺激，也可通过清除STING及其下游信号分子促进通路终止，从多个层面限制cGAS-STING信号的持续激活。

mtDNA-cGAS-STING轴与线粒体质量控制

mtDNA是cGAS的重要内源性激动剂。氧化应激条件下，ROS可促进mtDNA氧化和断裂，随后经BAX-BAK1介导的线粒体外膜通透化，或mPTP-VDAC相关通路释放至胞质，激活cGAS-STING信号并诱导I型干扰素和促炎因子表达。除经典的线粒体膜通透化途径外，溶酶体损伤也可诱导亚致死性BAX-BAK1介导的MOMP，使APOL3接近并透化富含心磷脂的线粒体内膜，进一步促进mtDNA外泄和cGAS-STING激活（图4）。

与mtDNA释放相对应，细胞也存在多层次的线粒体质量控制和DNA清除机制，以限制持续的炎症信号。 PINK1-PRKN介导的线粒体自噬可优先清除受损线粒体，从源头减少mtDNA泄漏；释放至胞质后的mtDNA则可由TFAM识别并通过其LIR基序结合LC3，促进胞质mtDNA进入自噬降解途径，即“类核自噬”。此外，MUL1还可促进mtDNA包装进入线粒体来源囊泡，并将其运送至溶酶体降解（图4）。这些机制共同构成对mtDNA-cGAS-STING轴的分层控制，使线粒体损伤与炎症信号之间保持动态平衡。

图4. mtDNA-cGAS-STING轴的激活与质量控制

在衰老大脑中，小胶质细胞内mtDNA驱动的cGAS-STING激活与神经炎症和认知功能下降密切相关。增强线粒体自噬，例如使用尿石素A，可减少胞质mtDNA积累、抑制cGAS-STING激活，并改善老年小鼠的神经功能。 NAD+补充同样可通过改善线粒体质量控制并增强线粒体自噬，减弱cGAS-STING信号和阿尔茨海默病模型中的神经炎症。这些研究提示，在衰老和神经退行性疾病中，线粒体自噬不足或不足以应对持续增加的线粒体损伤负荷，可能使mtDNA持续进入胞质并维持慢性先天免疫激活。在帕金森病相关研究中，OPTN进一步体现了线粒体自噬与STING信号之间的直接联系。作为PINK1-PRKN线粒体自噬的重要受体，OPTN同时参与TBK1活化及STING相关膜运输过程，为理解线粒体质量控制与STING信号在不同亚细胞区室中的协调提供了新的机制线索。

溶酶体参与cGAS-STING信号调控

该综述进一步讨论了溶酶体在cGAS-STING信号中的多重作用。溶酶体不仅是活化STING最终降解的重要场所，还可参与STING下游信号的持续传递。近期研究发现，STING离开高尔基体并进入晚期内体/溶酶体后，可通过一种区别于经典TBK1-IRF3通路的机制激活NF-κB：单体IRF3被招募至磷酸化STING，随后促进TRAF6募集和NF-κB活化。这一信号出现较晚，并不依赖IRF3介导的I型干扰素转录功能，提示STING在不同膜性细胞器上的定位可产生不同的信号输出。

另一方面，溶酶体对DNA的降解能力也影响cGAS-STING是否被持续激活。 DNase II功能缺陷可导致未被充分降解的DNA积累并进入胞质；在溶酶体贮积症中，持续的溶酶体功能障碍还可伴随mtDNA异常释放和cGAS-STING活化。相关疾病模型中可观察到胞质dsDNA和cGAS积累，并进一步诱发神经炎症和神经细胞损伤。因此，溶酶体在这一通路中具有双重作用：一方面参与STING的运输、信号传递和降解，另一方面通过清除DNA限制新的cGAS激活。溶酶体完整性和降解能力的变化，可能直接影响DNA最终被安全清除，还是转化为持续的先天免疫刺激。

总结与展望

该综述系统阐述了cGAS-STING通路与自噬之间多层次的双向调控关系。核心概念进展包括：STING具有进化上保守且不依赖TBK1的非经典自噬功能；自噬通过清除胞质DNA、降解通路组分以及清除受损线粒体，对cGAS-STING信号形成多重负反馈；溶酶体也由传统意义上的降解终点进一步成为cGAS-STING信号调控的重要场所。

该综述也指出了当前领域研究的主要局限：多数机制研究基于培养细胞中的急性刺激模型，其体内生理相关性仍需进一步验证；不同自噬形式在部分研究中的界定并不充分，LC3脂化和p62蛋白水平变化常被作为主要检测指标，但对具体膜来源和降解途径的鉴定仍较有限；STING诱导的双层膜自噬体与单层膜囊泡脂质化究竟是相互独立的过程，还是同一转运过程中的不同阶段，仍有待进一步研究。

未来研究需要进一步明确ERGIC、高尔基体、循环内体和溶酶体等不同膜源如何参与STING诱导的非经典自噬，STING诱导的线粒体自噬是否完全依赖经典PINK1-PRKN机制，或同时涉及非经典自噬组分，以及这些通路在非免疫细胞中是否也参与基础状态下的细胞稳态维持。从治疗角度看，增强线粒体自噬或DNA清除可能有助于缓解内源性DNA驱动的慢性炎症，而抑制STING降解则可能增强抗肿瘤免疫。因此，未来的干预策略需要区分经典自噬介导的清除过程与STING诱导的非经典自噬，而不宜将“自噬”作为单一通路进行笼统调控。

原文链接：https://doi.org/10.1080/27694127.2026.2728537

制版人：十一

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