用AI驱动的条形码揭开衰老组织中的“僵尸细胞”面纱

追踪随着年龄增长而积累的衰老细胞，可能有助于诊断与年龄相关的疾病，并指导研究人员开发新疗法。

随着年龄增长，我们体内的一些细胞会进入衰老状态，即停止分裂但不会死亡。这些衰老细胞可能导致癌症、组织退化和炎症性疾病等与年龄相关的疾病。

在一项可能为诊断和治疗这些疾病带来更好方法的进展中，麻省理工学院的研究人员开发出一种非侵入性方法来检测衰老的生物标志物。他们的方法基于拉曼显微技术，该技术可以在不伤害细胞的情况下揭示细胞的生化组成。

通过将拉曼显微技术与同一细胞单细胞分辨率下的基因表达数据相结合，研究人员能够识别出独特的“条形码”，可用于快速识别衰老细胞。这项研究是在小鼠细胞中完成的，但研究人员目前正致力于将其改造以用于人体组织。

“你可以想象，有一天我们可能开发出一种内窥镜，能够查看你的体内并识别细胞衰老，”麻省理工学院研究科学家、该研究资深作者之一 Jeon Woong Kang 说。

这项研究是美国国立卫生研究院一项名为“细胞衰老网络”的倡议的一部分，该倡议旨在更深入地理解衰老，以期开发出能够对抗衰老细胞某些组织损伤效应的疗法。

麻省理工学院激光生物医学研究中心（LBCR）主任、麻省理工学院生物工程与机械工程教授 Peter So，以及麻省总医院（MGH）和哈佛医学院助理教授、布罗德研究所和 Ragon Institute 准成员 Jian Shu，也是该论文的资深作者。该论文今天发表在《自然·衰老》上。论文主要作者为麻省总医院和哈佛医学院讲师 Ke Zhang；麻省总医院和哈佛医学院博士后 Xingjian Chen；麻省总医院和哈佛医学院博士后 Francesco Monticolo；以及麻省理工学院博士后 Salvatore Sorrentino。

表征衰老

细胞衰老通常由 DNA 损伤触发，导致细胞周期不可逆停滞。这些细胞不会死亡，但其形状、代谢过程和基因表达谱会发生显著变化。

免疫系统负责清除这些“僵尸细胞”，但随着人们衰老，这一过程变得效率更低。当衰老细胞积累时，它们可能导致皮肤松弛、肌肉无力，以及骨关节炎和 2 型糖尿病等慢性疾病。

细胞衰老也有有益作用，在胚胎发育和组织再生中发挥关键作用。

“衰老不仅仅是一种病理状态，”苏说。“美国国立卫生研究院细胞衰老网络背后的理念是采取非常全面的方法来理解衰老并识别衰老细胞，因为它在许多正常生理状态和许多病理状态中都发挥作用。”

科学家已经识别出一些衰老生物标志物，包括两种名为 p16 和 p21 的蛋白质，它们参与阻止细胞周期。然而，这些蛋白质只能通过最终破坏细胞的过程来识别。

麻省理工学院团队希望找到一种利用拉曼显微技术非侵入性识别衰老细胞的方法。与在分析时消耗细胞的 RNA 测序不同，拉曼显微技术是一种非破坏性技术，通过向组织或细胞照射近红外光或可见光来揭示其化学成分。

在这项新研究中，研究人员将拉曼显微技术与空间 RNA 测序——一种揭示组织内基因活跃位置的技术——结合使用，以识别新的衰老标志物。通过结合这两种技术，他们能够更全面地描绘衰老细胞的独特特征，包括基因表达水平、空间位置和其他生化信息。

“我们的想法是观察许多不同特征来表征衰老。这就是为什么我们想将单细胞基因表达和拉曼显微技术结合起来，以便从两个互补的视角来表征衰老，”Shu 说。

使用这两种分析方法，研究人员检查了 2 个月大和 26 个月大小鼠的皮肤和肺组织。

在肺和皮肤细胞中观察到的最显著变化之一是老年细胞中脂质合成增加，同时脂质积累。研究人员说，这如何影响细胞的生理机能尚不清楚。

研究人员还发现了一些特定于每种组织的影响。在衰老皮肤细胞中，他们发现与肌肉收缩以及胶原蛋白和细胞外基质重塑相关的细胞通路受到显著影响。而在衰老肺组织中，他们发现参与免疫激活和炎症的基因活性增加。

在未来的工作中，研究人员希望进一步研究这些变化在衰老细胞中发挥什么作用。

识别衰老细胞

利用这些数据，研究人员能够识别出与衰老相关的拉曼峰组合。这些峰代表特定的化学键，与某些脂质、蛋白质或其他分子的存在有关。

“将最重要的拉曼特征与最重要的基因特征结合起来，我们能够创建一个条形码，帮助我们以更无偏的方式识别衰老细胞，”Sorrentino 说。“利用这个条形码，我们可以专注于在这项工作中出现的最具信息量的少数拉曼谱带。”使用这些谱带，可能只需寻找拉曼光谱中的那些谱带就能识别衰老细胞。这可能有助于实现检测已衰老细胞的诊断。

为了帮助实现这一点，研究人员目前正在开发其拉曼成像系统的高速版本。目前，分析约一平方毫米大小的组织样本大约需要 30 小时，但他们希望开发出一种系统，能够从更大的样本中快速识别出他们发现的拉曼条形码。

这项研究由美国国立卫生研究院和麻省总医院资助。

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