上海
横纹肌样瘤（Rhabdoid tumor, RT）是一类高度侵袭性的儿童实体肿瘤，尽管接受手术、化疗和放疗等多种手段的联合治疗，患者5年生存率仍常低于40%。与大多数恶性肿瘤不同，RT呈现出一种有趣的“悖论”：其基因组异常简单，几乎唯一的驱动突变是编码BAF（SWI/SNF）染色质重塑复合体核心亚基SMARCB1的双等位失活，除此之外肿瘤基因组中鲜有其他体细胞突变。然而，正是这类“低突变负荷”的肿瘤，却对ATR抑制剂等靶向DNA损伤应答的药物异常敏感。这种“基因组简单、却对DNA损伤药物高度敏感”的矛盾现象提示，RT细胞很可能在某条容易产生突变的DNA修复通路上存在功能性缺陷。只是这条通路究竟是什么，此前一直未被阐明。
哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Alan D’Andrea教授团队近年来持续关注一种被称为微同源介导末端连接（Microhomology-Mediated End-Joining, MMEJ）的DNA双链断裂修复通路。MMEJ由DNA聚合酶θ（PolΘ，由POLQ基因编码）驱动，是一种低保真、易错的修复方式，通常在同源重组（HR）等DNA损伤修复通路受损时代偿性过度激活。该团队此前发现，基于合成致死的原理，MMEJ通路功能缺失会造成细胞对Fanconi贫血（FA）/BRCA通路产生强烈的依赖，靶向PolΘ的抑制剂可选择性杀伤HR缺陷型肿瘤（Nat Cancer, 2021）【1】；该团队之前还在套细胞淋巴瘤（J Clin Invest, 2025）【2】和HPV16阳性肿瘤（PNAS，2026）【3】中揭示了癌基因与MMEJ通路状态与复制压力、基因组稳定性之间的密切联系。这些工作为系统评估不同肿瘤类型中MMEJ通路的功能状态积累了实验框架。
2026年8月14日，Alan D’Andrea教授（通讯作者）、Shuhei Asada博士（共同通讯作者）与朱广李博士（第一作者）等在Science Advances上发表了题为Defective Microhomology-Mediated End Joining in SMARCB1-Deficient Tumors 的最新研究成果【4】。该研究首次发现，SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞存在显著的MMEJ通路功能障碍，其根本原因是SMARCB1通过介导POLQmRNA的核质转运来维持PolΘ蛋白表达水平，这是一条独立于BAF复合体经典转录调控功能的全新分子机制。MMEJ功能缺陷迫使肿瘤细胞高度依赖FA/BRCA通路来维持基因组稳定，也因此为靶向FA/BRCA通路的RBM39降解剂和CDK12抑制剂提供了明确的治疗窗口。
研究团队首先系统分析了DepMap CRISPR筛选数据库，发现RT细胞系相较于其他肿瘤细胞系，对多个FA/BRCA通路基因（如FANCF、FANCA、FANCG、BRCA2）表现出显著的选择性依赖。在G401和A204两株RT细胞系中，CRISPR敲除上述基因均显著降低了细胞的克隆存活能力。进一步在SMARCB1敲除的RPE和U2OS等同源细胞模型中，丝裂霉素C处理后FANCD2的单泛素化修饰及核内foci聚集均显著增强，提示SMARCB1缺失本身即可引发FA/BRCA通路的代偿性过度激活。
借助研究团队建立的MMEJ活性报告系统，研究发现SMARCB1敲除后MMEJ修复活性大幅下降，而这一缺陷的直接原因是PolΘ蛋白水平的显著降低，其他MMEJ相关蛋白（如FEN1、LIG3、HMCES、APEX2等）的表达则不受影响。重新表达野生型SMARCB1可恢复PolΘ蛋白水平及MMEJ活性；进一步在SMARCB1缺陷细胞中外源表达POLQ cDNA同样可完全挽救MMEJ活性，证实PolΘ蛋白不足正是MMEJ缺陷的直接原因。更重要的是，在56例RT患者原发肿瘤全基因组测序数据中，与高PolΘ水平相关的SBS3突变特征比例显著低于Wilms瘤和神经母细胞瘤，从人类肿瘤样本层面进一步验证了RT的MMEJ缺陷表型。
一系列排除性实验显示，SMARCB1缺失并不显著影响PolΘ蛋白稳定性、POLQ mRNA稳定性或翻译效率，对POLQ转录水平的影响也十分轻微，均不足以解释PolΘ蛋白的大幅丢失。质谱分析发现，与不能恢复PolΘ蛋白水平的SMARCB1突变体相比，野生型SMARCB1能够与多个核孔复合体（NPC）蛋白（如NUP153、NUP214、NUP188、NUP133、NUP93）稳定结合；分别敲除SMARCB1和核孔蛋白同样导致POLQ mRNA胞质/核比例下降及PolΘ蛋白减少。这一发现表明，SMARCB1可通过与核孔复合体的直接互作，主动促进POLQ mRNA由细胞核向细胞质的输出，从而保障其高效翻译。该发现提供了BAF复合体具有独立于转录调控的、直接参与mRNA核质运输的非经典功能的直接证据。
基于上述发现，研究团队验证了靶向FA/BRCA通路对RT细胞的选择性杀伤效应：RBM39降解剂（E7820、Indisulam）以及CDK12抑制剂（THZ531、BSJ-5-63）可通过破坏FA/BRCA相关蛋白（FANCA、FANCD2、BRCA2等）的表达，在多株RT细胞系及SMARCB1缺陷型上皮样肉瘤细胞系中诱导选择性杀伤，而对照RPE细胞基本不受影响；重新表达野生型SMARCB1可显著恢复细胞对上述药物的耐受性，进一步验证了其中的因果关系。在RT细胞构建的小鼠异种移植模型中，Indisulam治疗同样展现出显著的体内抗肿瘤效果，可有效抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。
图1 SMARCB1通过促进POLQ mRNA核质转运维持MMEJ修复活性的机制模型。SMARCB1作为BAF复合体核心亚基，通过与核孔复合体蛋白互作，促进POLQ mRNA由细胞核向细胞质的转运，从而维持DNA聚合酶θ（PolΘ）的翻译表达，保障MMEJ修复通路的正常执行。SMARCB1缺失时，POLQ mRNA滞留于细胞核内，PolΘ蛋白表达骤降，MMEJ功能丧失，细胞被迫转而高度依赖FA/BRCA通路维持基因组稳定性，这一“依赖转移”现象为靶向FA/BRCA通路（如RBM39降解剂、CDK12抑制剂）治疗SMARCB1缺陷型肿瘤提供了合成致死的理论基础。
本研究首次将横纹肌样瘤这一“低突变负荷、高DNA损伤敏感性”的悖论与一条特定的DNA修复通路缺陷直接关联起来，并揭示了SMARCB1一项非经典功能，即通过与核孔复合体协作促进POLQmRNA的核质转运，从而维持MMEJ通路核心执行蛋白PolΘ的表达水平。这一发现将BAF复合体的功能版图从经典的染色质重塑与转录调控，进一步拓展至转录后的mRNA核质运输层面。
在治疗策略层面，与直接靶向BAF复合体本身（如EZH2抑制剂、DCAF5降解、BRD9抑制等策略）不同，本研究提出的思路是利用SMARCB1缺失所引发的MMEJ通路缺陷这一继发脆弱性，通过抑制FA/BRCA通路实现合成致死杀伤肿瘤细胞。这一策略有望降低因BAF复合体重新组装、靶点突变等机制导致的耐药风险。Indisulam等RBM39降解剂已在其他适应症中开展临床研究，本研究为其在横纹肌样瘤等SMARCB1缺陷型肿瘤中的转化应用提供了坚实的临床前证据，也为CDK12抑制剂等其他FA/BRCA通路干预策略的开发提供了新的理论依据。
本研究由哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Alan D’Andrea教授（通讯作者）、Shuhei Asada博士（共同通讯作者）与朱广李博士（第一作者）等领衔完成。朱广李曾任Dana-Farber癌症研究所/哈佛医学院博士后研究员，现任中山大学附属第一医院放射治疗科医师、助理研究员，长期致力于DNA损伤修复、基因组稳定性与肿瘤精准治疗领域的基础及转化研究。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed7743
制版人： 十一
参考文献
1.Zhou J, Gelot C, Pantelidou C, et al. A first-in-class Polymerase Theta Inhibitor selectively targets Homologous-Recombination-Deficient Tumors.Nature Cancer.2021;2(6):598-610. doi:10.1038/s43018-021-00203-x
2.Abeykoon JP, Asada S, Zhu G, et al. Cyclin D1 overexpression induces replication stress and microhomology-mediated end-joining dependence in mantle cell lymphoma.J Clin Invest.2025;135(17):e193006. doi:10.1172/JCI193006
3.Zhu G, Asada S, Abeykoon JP, Sun L, Mukkavalli S, D’Andrea AD. HPV16 E6 oncoprotein promotes microhomology-mediated viral integration by increasing PolΘ protein expression.Proc Natl Acad Sci.2026;123(10):e2532479123. doi:10.1073/pnas.2532479123
4.Zhu G, Asada S, Nguyen H, et al. Defective microhomology-mediated end joining in SMARCB1 -deficient tumors.Sci Adv.2026;12(33):eaed7743. doi:10.1126/sciadv.aed7743
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