Immunity | 在时间维度上对脓毒症免疫程序进行纵向动态解析

撰文|章台柳

脓毒症（Sepsis）被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。据推算，全球每年脓毒症发病率约为1.6亿例，死亡人数约为2100万。虽然针对失调免疫反应的治疗已经有200多项随机对照试验，但患者的获益并不一致。这些失败通常归因于脓毒症的临床和生物学异质性，但对“可干预分子机制”的了解不足可能也是一个主要原因。目前对该疾病的亚型异质性以及评估试验中的疗效差异时，通常使用单一免疫领域的数据（例如转录组脓毒症、细胞因子/临床数据），而不是去阐明改变的分子机制或因果路径。此外，此类研究通常使用入院时间点的数据，而这一早期临床时间点仍被等同于早期免疫反应。缺乏对脓毒症免疫程序的纵向观察数据。

广义上讲，从脓毒症中存活的患者所经历的炎症反应所对应的免疫程序可分为抗性（resistance）和疾病耐受（disease tolerance）程序。脓毒症中失调的免疫反应被定义为内稳态发生改变，伴随着由免疫驱动的抗性、疾病耐受、恢复力（resilience）以及消退（resolution）机制的病理性破坏。目前，对于与这些程序（例如细胞因子升高、免疫抑制和代谢效应等已知免疫特征）相关的分子通路和机制的纵向变化，以及它们与在全因脓毒症中观察到的早期和晚期免疫反应特征之间的关系，目前尚不清楚。关于脓毒症患者抗性、疾病耐受性和恢复力通路随时间变化的纵向数据十分匮乏。

2026年8月28日，来自伦敦国王学院的Manu Shankar-Hari团队在Immunity杂志上发表文章Temporal analyses of immune responses in sepsis reveal asynchrony between clinical stage of illness and immune states，通过将众多免疫学数据（包括外周血白细胞转录组、标准化质谱流式细胞术及流式细胞术所鉴定的免疫分型和细胞因子丰度等）与从临床就诊到脓毒症病程内临床恢复的多个时间点采样相结合，以心脏手术患者作为对照，从而来确定重症脓毒症免疫病理学涉及的纵向免疫反应程序和可干预机制。虽然在入院至恢复或死亡之间的四个临床时间点获取的转录组特征表现出显著重叠，但伪时间分析揭示了一条由三个脓毒症时间-免疫状态（STImS1–3）组成的轨迹。加权基因共表达网络分析（WGCNA）以及免疫分型和细胞因子特征鉴定了与每个STImS相关的不同程序，对应的枢纽基因（hub genes）映射到了推测的免疫调节靶点，包括白介素-6（IL-6）阻断剂、铁螯合剂和蒽环类药物。STImS1的特征是具有最强的天然免疫反应、增强的抗性程序、可变的疾病耐受程序以及低恢复力特征的富集（包括与死亡率相关的特征）。相比之下，STImS3则富集了适应性免疫反应。因此，在脓毒症中，临床时间和免疫反应轨迹是部分解耦的，这表明有必要将治疗干预与脓毒症的时间免疫状态相匹配。

研究队列是由重症脓毒症患者和接受选择性无并发症心脏手术的患者组成。脓毒症患者在四个临床相关时间点进行采样（重症监护入院、第3天、第5天和重症监护出院日）。心脏手术患者在术前和术后24小时（术后）采集样本。利用心脏手术队列作为对照可减少已知混淆免疫反应推断的因素，因为他们在年龄、性别和合并症方面与脓毒症患者相似。此外，手术提供了一个定时的无菌损伤，导致C反应蛋白升高、淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞增多、IL-6、IL-8、IL-10 升高等，可用于研究人体对损伤的早期（~24小时）炎症反应，展现出脓毒症与非感染性损伤之间共享以及独特的分子特征。

对4个临床时间点白细胞转录组进行分析，鉴定了718个在不同临床时间点发生变化的差异表达基因（DEGs）。对这718个DEGs的无监督分析突出了术前和术后截然不同的转录组特征，与作为基线免疫状态的术前相比，术后表现出炎症反应。相比之下，在热图中没有观察到脓毒症在不同临床时间点有截然不同的转录组特征，主成分分析（PCA）和中位数中心点图亦是如此。即在入院至恢复或死亡之间的四个临床时间点获取的转录组特征表现出显著重叠，但伪时间分析揭示了一条由三个脓毒症时间-免疫状态（STImS1–3）组成的轨迹。脓毒症患者在其病程中的多个时间点都可能处于早期免疫状态（STImS1），包括被认为临床恢复的时候。脓毒症患者在临床恢复后仍持续存在的免疫异常（即作为较晚免疫状态的 STImS3），为脓毒症幸存者中报道的后遗症（例如再感染和心血管事件）提供了机制基础。

STImS1是一种高抗性状态，其特征是IL-6-JAK-STAT3信号通路和天然免疫程序的激活。较高的IL-6水平与感染和脓毒症中更高的死亡风险相关。针对IL-6R基因变异的孟德尔随机化分析表明其在脓毒症中具有潜在的治疗价值。此外，此前发表的涉及TYK的遗传学证据，结合JAK抑制在病毒性脓毒症（COVID-19）中的临床获益，表明在STImS1中针对这两种机制具有生物学合理性。因此，可验证的假设是，STImS1 状态是IL-6阻断剂、JAK抑制剂或糖皮质激素提供临床获益的时机，因此STImS1代表了可以为涉及 IL-6阻断剂、JAK抑制剂或糖皮质激素的精准临床试验富集脓毒症患者的并发免疫程序。

STImS3具有上调的TCR信号转导、BCR信号转导以及相应的适应性免疫反应（包括与BCR/TCR信号转导相关的浆细胞/浆母细胞反应）。这与STImS1形成鲜明对比。在STImS1中，浆母细胞与Tfh、PD-1low 中央记忆型CD4+ T细胞、TNFRSF17（BAFF 受体）以及MZB-1（与IgM重链和轻链结合并促进IgM组装和分泌）相关，表明存在非特异性的浆母细胞反应。因此，STImS3可能代表脓毒症幸存者的免疫状态，可用于疫苗及其他免疫调节干预，以减少长期不良效应。需要注意的是，由于STImS3中持续存在炎症，其疫苗反应可能与健康人群有所不同。

总的来说，这项研究定义了脓毒症的时间免疫状态（STImS），并揭示出宿主的免疫抵抗（resistance）和疾病耐受（diseasetolerance）程序会发生动态重配。在STImS1中，免疫抵抗程序与疾病耐受程序（如伤口愈合和细胞外基质重组）同时上调，这表明机体在共享的调控架构下做出了协同响应，以减轻宿主损伤。在机制上，这可能反映了炎症转录因子（如NF-κB和IRFs）与组织修复调节因子（如缺氧响应元件）之间基于具体环境的互作所介导的协同转录调控，从而在清除病原体的同时，减轻器官层面的免疫病理损伤。免疫抵抗与疾病耐受并非固定不变或相互排斥的状态，而是能够动态、同步调节的程序，旨在优化对病原体的控制，同时最大限度地减少脓毒症引发的免疫病理损伤。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00325-0

制版人： 十一

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