上海
蛋白质稳态是维持生命体健康的核心。Lon蛋白酶作为一类进化上高度保守的蛋白质质量控制系统，专门负责识别并降解机体中受损或者错误折叠的蛋白质，防止它们在细胞中聚集成灾。Lon蛋白酶对于维持代谢平衡和应对环境应激发挥着不可或缺的作用。在Lon家族成员中，来自耐热菌（Meiothermus taiwanensis）中的MtaLonC拥有分子伴侣和蛋白酶的双重身份，既可以作为“修理工”防止蛋白聚集，又能化身“清洁工”将废弃蛋白粉碎。长期以来，由于缺乏全长结构信息，科学家们只能对 MtaLonC 如何切换这两种迥异的功能进行“盲盒”式推测。
近日， 中国科学技术大学的张凯铭/李珊珊团队与台湾中研院的张崇毅团队 在Fundamental Research上发表了文章Bifurcated assembly pathway and dual function of a Lon-like protease revealed by cryo-EM Analysis。借助冷冻电镜这一微观世界的超级放大镜，清晰解析了一种名为MtaLonC的特殊蛋白质分子机器在不同状态下的全长三维结构。研究发现，这台机器拥有两条不同的组装路线，既能拼装成六边形的“粉碎机”来清理受损蛋白，也能在高温下拼装成七边形的“保护伞”来防止细胞内的蛋白质受热凝结。这一工作生动揭示了生命体内的微观机器如何聪明地在“破坏”与“保护”两种截然不同的功能间无缝切换，为我们理解细胞如何应对环境压力提供了全新的视角。
一、多态性的“分子积木”
研究团队通过冷冻电镜观察到，在没有底物的静息状态下，MtaLonC表现出惊人的多样性。它并非以单一形态存在，而是像乐高积木一样，同时形成了开口的五聚体、开口的六聚体以及闭合的七聚体（图1）。这种“多态性”揭示了它在组装路径上的灵活性，仿佛在时刻准备着应对不同的任务指令。
图1：无底物状态下MtaLonC的多种寡聚形式与结构比对
二、底物诱导的“粉碎机”
当细胞内出现需要清理的受损蛋白或特定的抑制剂（如硼替佐米）时，MtaLonC 的组装逻辑会发生改变 。这些外来分子的结合会诱导原本松散的结构重新排列，促使蛋白质主要组装成闭合的六聚体(图1)。在这种模式下，蛋白酶内部的一个关键结构——S-loop（底物结合环），会从无序状态变为伸展的“激活态”。此时的 MtaLonC 就像一台火力全开的“粉碎机”，精准抓取并切割那些受损蛋白，维持细胞环境的整洁。
三、高温下的“变身术”
研究团队发现，随着环境温度升高，MtaLonC 的功能会发生剧烈“变身”，当温度达到 70°C 时，它的降解功能几乎完全停止。与此同时，它展现出了极强的分子伴侣活性，能够有效防止其他蛋白质因受热而发生错误凝集。冷冻电镜显示，在高温环境下，原本多样的形态全部消失，MtaLonC 变为了清一色的闭合七聚体结构。此时的 MtaLonC 顶部像触手一样的 HHE结构域（螺旋发夹延伸区）会交织成一个巨大的“围栏篮筐”结构。这个篮筐不仅能识别底物，更在高温下化身为一把“保护伞”，牢牢稳住那些摇摇欲坠的蛋白分子。这种独特的温度响应机制展示了LonC如何通过自身的结构转换来实现功能上的“一物多用”和环境响应(图2)。
图2：MtaLonC蛋白酶的双功能组装路径示意图
未来将继续通过探索不同的环境条件下以及跨物种对比来研究这种结构转换机制的是否具有普适性。并通过MtaLonC独特的结构特性来开发新型的蛋白保护剂和开发新的细菌防治策略。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325824001389
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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