16.6万神经元、1.25亿突触：人类首次获得雄性果蝇完整“脑回路图谱”

如果把大脑看作一套极其复杂的生物信息系统，那么神经元是其中的节点，突触是节点之间传递信息的连接。

真正困难的问题在于：能不能把这些节点和连接一一找出来，最终得到一张完整的“大脑线路图”？

对于人类而言，这个目标仍然遥远。人脑拥有约860亿个神经元，以现有技术尚无法完成细胞级别的全脑连接图谱。但科学家正在一些体量更小、神经系统更容易解析的模式生物上，一步步逼近这一目标。

最新完成的雄性果蝇连接组，就是其中一个重要里程碑。

9 月 3 日，霍华德·休斯医学研究所 （HHMI）Janelia Research Campus的科学家联合 英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC LMB） 、剑桥大学、Google Research等机构的合作者，完成了成年雄性果蝇完整中枢神经系统的神经连接图谱。

这张图谱覆盖大脑、两侧视叶以及腹神经索，包含超过16.6万个神经元。另一份材料进一步给出了它的连接规模：约1.25亿个突触连接。按神经元数量计算，这是目前规模最大的大脑连接图谱之一。

这意味着，科学家第一次能够在一只雄性果蝇身上，从感觉输入出发，沿着神经连接一路追踪到运动和行为输出。

而在近20年前，这还是一个被许多人认为“不切实际”的目标。

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一张完整的大脑“线路图”

连接组学研究的目标，并不只是数清楚大脑里到底有多少个神经元。

真正重要的是回答另一个问题：这些神经元之间究竟如何连接。

雄性果蝇大脑和中枢神经系统中的一小部分细胞，分别从前方侧向（左）和上方（右）观察的视图。

一个神经元可能与大量其他神经元形成突触联系。视觉、嗅觉、味觉、运动、导航、求偶、攻击等行为，并不是由单个神经元独立完成，而是由不同神经元组成的回路共同实现。

因此，连接组更像是一张神经系统的“电路图”。

知道有哪些元件只是第一步，知道元件之间如何连接，才有可能进一步理解整个系统如何运行。

新完成的雄性果蝇连接组覆盖了整个中枢神经系统，不仅包括大脑本身，还包括腹神经索——后者在功能上可以类比脊椎动物的脊髓。

研究范围因此从“大脑内部发生了什么”，进一步延伸到“大脑如何控制身体”。

借助这张图谱，研究人员能够追踪从感觉感知到行为输出之间完整的神经回路，例如分析果蝇如何接收外界信息、处理信息，并最终完成朝目标导航等动作。

这也是“完整”二字真正重要的地方。

如果只有局部区域的连接图，研究者看到的往往只是神经信息处理链条中的一个环节；当大脑、视叶和腹神经索被纳入同一张图谱后，研究对象开始从孤立的神经回路变成一个更加完整的神经系统。

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2008年开始时，很多人认为这几乎不可能

Janelia 创始执行主任 Gerry Rubin 表示，近二十年前，大多数神经科学家并不认为绘制果蝇连接组是可行的。“更糟糕的是，许多人认为这不值得投入精力，”他说。图片来源：Toby Hayman / HHMI

Janelia对果蝇连接组的系统性探索，可以追溯到2008年前后。当时，神经科学领域已经拥有一个著名的完整连接组——秀丽隐杆线虫。这种线虫只有302个神经元，但科学家仅仅为了重建这套神经连接，就耗费了十多年时间。

相比之下，果蝇大脑拥有超过10万个神经元，复杂程度完全不在一个数量级。

按照Janelia团队当时的估算，如果继续使用项目启动时期的技术，完成果蝇连接组可能需要约500名研究人员连续工作10年。无论从时间还是成本上看，都很难成为一种可持续的研究方式。

真正的问题因此发生了变化：科学家不仅要绘制连接组，还必须首先发明一套能够规模化绘制连接组的方法。

Janelia创始执行主任Gerry Rubin回忆，当时团队的判断是，如果没有一张神经线路图，就很难真正深入理解大脑的运行机制。

问题虽然庞大，但它又是一个边界相对清晰的工程问题：神经元就在那里，连接也真实存在，需要解决的是如何把它们足够快、足够准确地重建出来。

此后的近二十年，某种程度上就是不断压缩这个过程的时间和成本。

Rubin后来总结，团队最关键的贡献之一，是开发出能够将连接组构建效率提升1000倍以上的方法。

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AI成为绘制大脑地图的重要工具

连接组的基础数据首先来自电子显微镜。

研究人员需要将脑组织切成数量庞大的超薄切片，对每一个切片进行成像，再将海量二维电子显微镜图像重新拼接、重建成三维结构。

真正棘手的地方在于，一根神经元突起可能跨越大量连续切片。

这一新的连接组包含了来自中央脑（绿色）、视叶（紫色）和腹侧（即中枢）神经索（蓝色）的神经元。该连接组使得将听觉、视觉和嗅觉输入与运动输出联系起来成为可能，从而为这一关键模式生物的研究提供了支持。

算法需要判断不同图像中的结构是不是属于同一个神经元，并沿着它不断向前追踪，最终恢复神经元完整的三维形态。

这使连接组学天然成为神经科学、先进成像、计算机视觉和人工智能交汇的领域。

Janelia团队一方面持续改进显微成像技术，使单个神经元能够以更高的精度被观察；另一方面与Google Research等团队合作开发计算方法，加快海量图像的解析过程。

其中一项代表性技术是“泛洪填充网络”（Flood-Filling Networks）。这种方法利用卷积神经网络，从一个像素或局部区域出发，不断判断周围哪些像素属于同一个对象，从而逐步完成神经元结构的分割和追踪。

研究团队还持续升级自动重建系统。材料中提到，近期通过将“合成神经元”加入训练数据，进一步提高了PATHFINDER重建系统的速度和精度。

不过，AI并没有完全替代人工。

自动重建之后仍然需要大量校对、标注和注释工作。仅仅核实和注释神经元形态，目前仍然可能耗费数年人力。

所以连接组学今天面对的一个核心工程问题仍然没有改变：如何不断减少人工纠错，让更大的大脑也能够在可以接受的时间和成本内被重建。这决定了连接组学究竟能够停留在果蝇，还是继续走向更复杂的脊椎动物。

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从2.5万个神经元，到完整中枢神经系统

完整雄性果蝇连接组并不是突然出现的。

Janelia采取的是一条逐步扩张的路线：先解决局部区域，再不断扩大重建范围。

2020年，研究团队与合作者发布了著名的果蝇“半脑”连接组。这张图谱包含约2.5万个神经元和2100万个连接，在当时已经是规模最大、细节最丰富的连接组之一。

“半脑”的意义不仅在于规模。它第一次让更多神经科学家真正看到，拥有一张高精度神经连接图之后，可以做什么。

此后，基于这套数据产生了数百项研究成果，也降低了其他研究团队进入连接组学领域的门槛。

Rubin曾用一句很直观的话描述这种变化：很多时候，人们受限的其实是想象力；只有真正看到结果以后，才会意识到原来这些研究是可以完成的。

半脑连接组证明的是“可行”。今天完整雄性果蝇中枢神经系统连接组所完成的，则是从局部走向整体。

为什么一定要再绘制一只雄性果蝇？

此前，研究人员已经获得了雌性果蝇相关连接组数据。那么，为什么还需要投入如此大的精力绘制雄性果蝇？一个直接原因是：大脑既存在物种层面的共同结构，也存在性别和个体层面的差异。

拥有雄性和雌性两套完整连接组后，研究人员第一次可以在全神经系统尺度上比较不同性别果蝇之间的神经结构。

这种比较尤其适合用于研究求偶、攻击等具有明显性别差异的复杂社会行为。

哪些神经元只存在于某一个性别？哪些回路在雄性和雌性之间具有不同连接模式？相似的大脑结构，又会出现多大的个体差异？

连接组把这些过去主要依靠局部实验回答的问题，放到了一个可以进行系统比较的尺度上。

与雄性果蝇连接组同步发表的相关研究，已经开始利用这套数据研究视觉系统、味觉以及社会行为。这也说明，连接组本身并不是研究的终点。它更像是一套基础设施。

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下一站：从果蝇走向脊椎动物

果蝇之后，Janelia已经把目标转向更加复杂的动物。其中一个重要对象是斑马鱼幼体。

原因非常直接：斑马鱼属于脊椎动物，在解剖结构、进化关系和生理功能上与人类更加接近；与此同时，幼体斑马鱼的大脑仍然足够小，能够利用现有技术尝试完成全脑尺度的连接组重建。

来自 Fish Fire&Wire 数据集的一张图像，该数据集结合了同一条斑马鱼幼体样本的全脑电活动与神经结构信息。

它还有一个特殊优势——身体透明。

这意味着研究人员不仅可以在实验结束后观察神经结构，还能够在动物活动过程中记录神经元活动。

于是，连接组研究正在发生另一个变化：过去研究者主要获得的是一张静态的“线路图”；接下来，结构数据可以进一步与神经活动数据放在一起。

Janelia的研究人员及其合作者正在推进斑马鱼幼体的全脑连接组，并尝试将连接结构与全脑活动记录结合起来。

由Misha Ahrens领导的AI@HHMI项目，则计划利用连接组数据和斑马鱼幼体全脑神经活动记录，进一步构建大脑功能的预测模型。

与此同时，研究团队已经开始绘制成年Danionella——一种终生保持透明的鱼类——的连接组。Rubin领导的AI@HHMI项目还希望进一步构建带有分子注释信息的果蝇和鱼类连接组，让研究者不仅知道“谁连接了谁”，还能够获得更多关于神经元之间如何传递信号的信息。

连接组因此正在从单纯的结构图谱，向结构、分子信息与神经活动相结合的方向发展。

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距离人脑还有多远？

果蝇拥有十几万个神经元，人脑则拥有约860亿个神经元。仅从数量级上看，两者之间仍然存在巨大的距离。

所以，今天完成一只果蝇的完整中枢神经系统图谱，并不意味着距离“绘制完整人脑”只剩下一两步。

实际上，连接组学真正发生的变化，是另一件事。

二十年前，一个拥有超过10万个神经元的完整连接组还被认为成本过高、耗时过长；今天，这件事已经成为现实。

现在，研究对象正在从线虫走向果蝇，从无脊椎动物走向斑马鱼等脊椎动物；数据也开始从单纯的神经解剖结构，延伸到分子类型和实时神经活动。

完整雄性果蝇连接组最重要的价值，可能并不仅仅是得到了一张拥有16.6万个神经元、1.25亿个突触连接的大脑地图。

它真正证明的是：复杂大脑的完整连接关系，是可以被系统性测量、计算、重建和分析的。

当越来越完整的结构图谱与神经活动、行为以及分子信息结合起来之后，神经科学面对大脑的方式也开始发生变化——从观察孤立的神经元和局部回路，逐渐走向理解一个完整神经系统中的信息究竟如何流动。

距离真正理解人类大脑依然很远。但至少，“把大脑的线路完整画出来”这件曾经近乎异想天开的事情，已经在果蝇身上成为现实。

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