JCI | 邹呈雨团队发现关键“死亡检查点”——破解Treg细胞在炎症微环境下的生存难题

神经退行性疾病和自身免疫性疾病的发生发展与免疫耐受失衡密切相关。调节性 T 细胞（ regulatory T cells ， Treg cells ）是维持免疫耐受的核心免疫细胞，不仅能够抑制致病性效应 T 细胞 和 过度 的 炎症反应，还具有促进组织修复的功能。因此， Treg 细胞被认为具有成为神经退行性疾病和自身免疫性疾病新一代细胞治疗手段的巨大潜力。 Treg 细胞及其 介 导的外周免疫耐受机制的重要性也获得了国际学界的高度认可，相关奠基性发现于 2025 年获得诺贝尔生理学或医学奖。

然而，这类疾病往往伴随持续而显著的组织炎症。 Treg 细胞需要进入高度炎症性的病灶组织，才能充分发挥其免疫抑制和组织 修复作用。 与此同时，病灶微环境中局部高浓度的炎症因子、代谢紊乱以及活化免疫细胞的持续刺激，也可能对 Treg 细胞的存活和功能构成严峻挑战。 袁钧瑛院士和邹呈雨研究员此前在 2026 年发表于 Cell 的前瞻性综述中提出， Treg 细胞能否在炎症微环境中长期存活并维持稳定的免疫抑制功能，是决定其治疗效能并制约 Treg 细胞治疗进一步发展的关键科学问题 （ Cell, 2026 ， DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.035 ） 。

2026 年 9 月 1 日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨团队在 The Journal of Clinical Investigation 在线发表题为 Enhancing Treg persistence by inhibiting necroptosis restrains autoimmune pathology 的研究论文。该研究 通过 建立模拟多发性硬化症（ multiple sclerosis ， MS ）中枢神经系统炎症微环境的体外模型，并结合 pooled shRNA 筛选、动物疾病模型及 MS 患者临床样本分析， 首次揭示 RIPK1 激酶活性依赖的程序性坏死（ necroptosis ）是限制炎症组织中 Treg 细胞持久存活和免疫抑制功能的关键 “ 死亡检查点 ” 。

研究团队首先建立了由 Th1/Th17 细胞与 BV2 小胶质细胞共同构成的体外炎症模型。研究发现，在这一炎症环境中， Treg 细胞免疫抑制能力的持续下降并非主要源于 FOXP3 表达的丢失，而更多与 Treg 细胞大量死亡所导致的细胞群体耗竭有关。 这一结果提示，相比于传统上更多关注 Treg 细胞表型和功能稳定性， Treg 细胞能否在炎症组织中持续存活，可能是决定其长期发挥免疫调节作用的关键因素 之一 。

为了系统寻找 决定 T reg 细胞 在 炎症环境 中持续存活 的关键分子，研究团队进一步构建了靶向 2232 个基因的 pooled shRNA 功能筛选体系。筛选结果 首次 将程序性坏死这一经典的炎症性细胞死亡方式与 Treg 细胞的持续存活联系起来。进一步的遗传学和药理学研究表明， RIPK1-RIPK3-MLKL 程序性坏死通路的激活能够直接驱动炎症环境中的 Treg 细胞死亡，而抑制这一通路则能够显著提高 Treg 细胞的存活能力。这些结果提示， RIPK1 激酶活性依赖的程序性坏死 并非仅仅是组织炎症的下游效应，而可能构成限制 Treg 细胞在炎症病灶中持续发挥治疗作用的关键 “ 死亡检查点 ” 。

进一步的机制研究揭示了 Treg 细胞对程序性坏死产生选择性易感性的内在原因。 Treg 细胞特有的 FOXP3 驱动低 葡萄糖代谢程序，使其在营养竞争和低糖环境中 具有 代谢适应优势 。 但与此同时，这一代谢特征也会降低己糖 胺 生物合成通路（ hexosamine biosynthetic pathway ， HBP ）的活性，导致其代谢产物 UDP- GlcNAc 水平下降，并进一步降低 RIPK1 的 O- GlcNAc 修饰水平。 RIPK1 O- GlcNAc 修饰的减少使其更容易在炎症刺激下被激活，进而启动 RIPK1-RIPK3-MLKL 介 导的程序性坏死通路，最终导致 Treg 细胞选择性死亡，并削弱其在炎症组织中的持续存活和免疫抑制能力。 这一机制揭示了 Treg 细胞特有的代谢程序在帮助其适应营养竞争环境的同时，也可能形成其在炎症微环境中的内在生存弱点。

基于这一机制，研究团队进一步探索了能否通过干预这一 “ 死亡检查点 ” 增强 Treg 细胞的治疗潜力。研究发现，提高 Treg 细胞的 O- GlcNAc 修饰水平，或通过遗传学和药理学手段特异性阻断程序性坏死，均能够提高 Treg 细胞在炎症病灶中的存活和免疫抑制能力，并显著改善 MS 和系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus ， SLE ）动物模型中的自身免疫病理。这些结果进一步证明， 抑制程序性坏死不仅能够保护 Treg 细胞免受炎症微环境损伤，还有望通过提高 Treg 细胞在病灶组织中的持久性，增强其长期治疗效果。

综上，该研究揭示了一条“Treg特异性代谢程序-RIPK1 O-GlcNAc修饰-程序性细胞死亡”的调控轴，阐明了Treg细胞特异性转录因子FOXP3所驱动的代谢程序如何通过调控RIPK1的O-GlcNAc修饰水平，决定Treg细胞在炎症环境中对程序性坏死的选择性易感性。该研究为理解炎症病灶中 Treg 细胞持续存活和功能维持受损的分子机制提供了新的视角，也提示通过解除 Treg 细胞的 “ 死亡检查点 ” ，提高其在病灶组织中的持久存活和免疫抑制能力，可能成为增强 Treg 细胞治疗效果、开发新一代 Treg 细胞治疗策略的重要方向。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨研究员、上海交通大学医学 院附属仁济医院高丽主任医师为该论文共同通讯作者，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生吴巧艳为第一作者。袁钧瑛院士、许代超研究员、李佩盈主任医师、潘鹤龄副研究员等为本研究提供了重要指导与支持。

原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI207077

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