Cell Rep | 曹雄团队发现神经元竞争抗抑郁新机制

抑郁症是一种常见且具有高度异质性的精神障碍，重大负性生活事件是诱发抑郁的重要危险因素。除持续性情绪低落、兴趣减退等核心症状外，抑郁症患者还常表现出对负性信息的注意和记忆偏向：负性经历更容易被编码、提取并反复强化，从而加剧消极情绪和应激反应【1，2】。研究认为，特定负性经历可由一群在学习过程中共同激活的神经元编码，这些神经元群的再次激活能够调节相应的记忆提取和行为反应【3】。成年哺乳动物海马齿状回（dentate gyrus，DG）能够持续产生新生颗粒细胞。与成熟颗粒细胞相比，处于特定发育阶段的新生神经元具有较高的兴奋性和突触可塑性，更容易整合进入既有神经环路【4，5】。既往研究表明，成年海马神经发生参与应激韧性、抗抑郁效应、认知灵活性及记忆更新等过程【6-9】。其中，一个有趣的科学问题：高兴奋性的新生神经元是否能够通过竞争有限的突触输入，改变压力应激相关神经元群在海马网络中的突触连接与功能，并进一步调节应激后的行为反应，目前仍缺乏系统研究。

近日，南方医科大学曹雄教授团队在Cell Reports杂志发表了题为Newborn neurons compete with neuronal ensembles to moderate behavioral responses to stress的研究论文。该研究发现，自主跑步促进成年海马神经发生，可使新生神经元与习得性无助抑郁模型中被激活的海马DG压力应激相关神经元群竞争兴奋性突触输入。新生神经元的竞争伴随应激相关神经元群树突棘减少、突触传递减弱和Ca²⁺活动降低，并最终缓解小鼠的无助行为。进一步研究表明，PAK4相关的突触结构重塑参与了这一过程。该研究从“神经元竞争”的角度，揭示了成年新生神经元重塑应激相关神经环路并调节行为反应的新机制。

为了标记压力应激经历中被激活的神经元群，研究人员将FosTRAP2活动依赖性标记系统TRAP2小鼠与习得性无助（learned helplessness，LH）抑郁模型相结合，对小鼠经历不可逃避应激时被激活的神经元群进行永久标记。研究发现，这群LH-TRAPed神经元主要分布于海马DG区，并以兴奋性颗粒细胞为主。因此，这一细胞群代表了习得性无助经历中被标记的应激相关神经元群。

随后，研究人员让小鼠接受28天的自主跑步运动。结果显示，跑步显著促进了成年海马神经发生，并减少了小鼠在后续测试中的逃避失败次数。采用病毒结合转基因鼠策略直接增加成年海马神经发生同样能够改善无助行为。为了探究跑步运动产生的行为改善是否依赖成年神经发生，研究人员采用局部X射线照射消除海马DG新生神经元。结果发现，消除神经发生后，跑步对逃避失败行为的改善作用明显减弱。以上结果表明，增加成年海马神经发生能够缓解无助行为。

研究人员进一步利用化学遗传学方法，选择性抑制习得性无助模型激活的LH-TRAPed神经元群。结果显示，化学遗传学抑制LH-TRAPed neurons可减轻抑郁样行为。相反，在跑步小鼠中重新激活LH-TRAPed neurons，可抵消成年海马神经发生增加所带来的抑郁样行为降低，并使其重新出现无助行为。

那么，跑步产生的新生神经元是否通过竞争LH-TRAPed neurons而发挥作用？为了进一步探究跑步产生的新生神经元是否通过竞争LH-TRAPed neurons而发挥作用？研究人员首先对LH-TRAPed神经元进行全细胞膜片钳记录。结果发现，与未跑步小鼠相比，跑步小鼠LH-TRAPed神经元的微小兴奋性突触后电流（mEPSC）频率显著降低，而电流幅度没有明显变化。提示运动主要减少了LH-TRAPed neurons的兴奋性突触输入。相反，在具有相似发育时间的新生神经元中，跑步显著提高了新生神经元（28dpi）mEPSC频率。进一步的配对电生理记录显示，在未跑步小鼠中，LH-TRAPed神经元接受的兴奋性输入强于新生神经元；经过跑步后，这一关系发生逆转，新生神经元获得了更多兴奋性突触输入，而LH-TRAPed神经元所获得的输入相应减少。因此，跑步促进神经发生后，新生神经元获得更多兴奋性突触输入，而LH-TRAPed neurons获得的输入相应减少。这种“此消彼长”的突触传递变化表明，两类细胞之间可能存在的功能性竞争。

树突棘是兴奋性突触的重要结构基础。为进一步观察这种竞争是否伴随突触结构改变，研究人员分析了两类神经元的树突形态和树突棘。结果显示，跑步显著降低了LH-TRAPed神经元的树突棘密度；采用X射线照射的方法消除成年神经发生后，这一变化被明显逆转。值得注意的是，跑步并未导致海马DG成熟颗粒细胞的树突棘普遍下降。跑步反而增加了非TRAPed成熟神经元（Non-TRAPed neurons）树突棘密度。与此同时，跑步增加了新生神经元的树突总长度、分支复杂度和树突棘密度。这些结果表明海马新生神经元能够竞争LH-TRAPed neurons突触输入，特异性的削弱LH-TRAPed neurons的突触连接。

突触结构和输入的改变是否会影响应激相关神经元群的整体钙活动？为回答这一问题，研究人员利用光纤记录技术监测LH-TRAPed神经元的Ca²⁺信号。结果发现，在无助行为测试过程中，跑步显著降低了LH-TRAPed神经元的Ca²⁺活动；采用X射线照射消除成年海马神经发生后，这一抑制效应被逆转。该结果表明，运动促进新生神经元不仅改变了应激相关神经元群的突触结构和输入，还降低了这群神经元在相关行为模型中的活动水平，从而改善无助行为的能力。此外，抗抑郁药氟西汀增加海马新生神经元数量，同样能够减少LH-TRAPed神经元突触输入和树突棘密度以及改善无助行为。

为寻找新生神经元竞争LH-TRAPed neurons的分子机制，研究人员采用流式分选获得LH-TRAPed神经元，并开展Smart-seq2转录组分析。结果显示，跑步后这些神经元中有483个基因表达上调、589个基因表达下调，差异基因主要涉及树突形态发生、细胞骨架调控及突触结构重塑等生物学过程。研究人员进一步将注意力集中于p21激活激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）。PAK4是调控细胞骨架和树突棘稳定性的重要分子。实验结果显示，跑步后伴随LH-TRAPed神经元中Pak4表达下降，提示PAK4可能是连接突触输入竞争与树突棘重塑的重要分子基础。为了验证PAK4的功能，研究人员在LH-TRAPed神经元中特异性过表达Pak4。结果发现，过表达PAK4表达能够增加LH-TRAPed神经元的树突棘密度和兴奋性突触传递，并逆转跑步对无助行为的改善作用。这些结果表明，运动促进成年海马神经发生通过竞争性减少LH-TRAPed神经元群兴奋性突触输入，伴随PAK4下调及树突棘重塑，最终降低应激相关神经元群的活动和无助行为。

以往研究多聚焦在通过抑制过度活跃的负性经历相关神经元群改善异常行为。本研究则从另外一种角度：运动促进成年海马神经发生可能通过竞争性削弱压力应激相关神经元群的突触活动，从而产生抗抑郁样效应。这一发现拓展了对成年神经发生和抗抑郁机制的认识，但仍有若干问题需要进一步阐明。跑步除促进成年海马神经发生外，还会引起广泛突触可塑性改变，因此，尚不能完全排除神经发生非依赖性机制对应激相关神经元群的影响。此外，新生神经元是否直接竞争压力相关神经元群所接受的特定突触输入、两类细胞之间竞争关系的精细环路基础，以及Pak4表达与功能变化是否由新生神经元直接驱动，均有待后续研究验证。

南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心曹雄教授为本文通讯作者，张灿源博士和魏素芬博士为本文共同第一作者。本研究得到了南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心郭楠楠教授、任思强教授、王亚苹博士，浙江大学医学院谷岩教授，美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院Amar Sahay教授，美国北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟教授，德国德累斯顿工业大学Federico Calegari教授以及北京生命科学研究所曹鹏教授的重要支持。南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明院士实验室为本研究提供了技术支持。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117880

制版人：十一

参考文献

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