Cell Rep Methods | 李金艳/潘毅/邵宁一等合作开发TCR特异性预测模型mpTCRai指导TCR理性设计

TCR-T工程化细胞在抗病毒感染与肿瘤免疫治疗领域展现出广阔的应用前景。然而，要从庞大的突变体空间中筛选高效TCR变体，传统湿实验仍面临通量低、周期长、成本高等瓶颈【1】。尽管计算方法为高通量筛选提供了替代途径，但现有方法仍面临较大的预测挑战：传统基于序列的结合亲和力算法普遍存在“结构盲点”，难以准确评估一维序列中的氨基酸替换如何引起三维结构的空间扰动，并进一步精准量化其对结合能的影响。

近日，深圳理工大学李金艳教授和潘毅教授团队联合澳门大学邵宁一教授团队等，在国际期刊Cell Reports Methods上在线发表题为Deep mapping of structural perturbations to energetics enables precise TCR design的研究论文。该研究提出了一种名为mpTCRai的深度学习计算框架，用于高精度预测TCR与抗原结合的特异性。mpTCRai建立了“序列突变→空间结构扰动→结合能量变化”的计算映射机制，在打通多尺度分子预测的同时，也为团队未来构建虚拟细胞（Virtual Cell）计算模型奠定了坚实的探索基础。作为高效的“计算预筛选引擎”，mpTCRai能够大幅缩小待筛选的突变空间，为TCR理性设计提供精准的计算指导，并加速筛选过程。

传统的TCR-抗原结合预测模型主要依赖序列信息，并输出“是否结合”的二元分类结果。这类模型主要判断结合与否，难以提供明确的空间结构信息【2】。

另一类方法采用基于回归的模型预测TCR与抗原之间的残基级接触距离，从而提供具体的结构信息，这对TCR理性工程与疫苗设计至关重要【3】。在此基础上，研究团队提出的mpTCRai整合了多种大语言模型（LLMs）的表征能力，并引入互视角注意力机制（Mutual-Perspective Attention Mechanism），以精准模拟抗原提呈与TCR识别这一连续的生物学过程。在仅使用少量结构数据进行微调的情况下，mpTCRai在残基接触距离预测上取得了先进的预测性能。

为提升模型的泛化与预测能力，研究团队进一步拓展了现有HLA-抗原-TCR三元复合物结构数据资源，并建立了独立测试数据。实验表明，即便使用更少的训练数据，mpTCRai在两个外部独立测试集中的接触残基召回率仍实现了超过15%的提升，说明模型能够精准捕获TCR-抗原相互作用中的核心热点结构（从序列到结构）。

为进一步揭示TCR-抗原相互作用的物理机制，研究团队借助mpTCRai对TCR和抗原表位变体数据集进行了系统分析。提出了一个基于接触热点的评分函数，发现其与实验测定的结合亲和力变化高度相关（Pearson r = -0.88）。该机制实现了从结构扰动到能量变化的定量映射，体现出与物理亲和力变化的高度一致性（从结构到能量）。

借助“序列→结构→能量”的跨尺度映射，mpTCRai在案例应用中成功揭示了决定结合能量变化的微观“分子开关”及其结构依赖机制；同时，该模型能够高通量预测TCR对变异肽段的交叉反应性，从而快速评估结构脱靶风险。

此外，mpTCRai在计算效率上较传统物理能量预测方法（如RosettaDDGPrediction【4】）实现了数量级提升。在针对成人T细胞白血病的A6-TCR优化案例中，面对包含15,998个突变体的庞大数据库，传统方法处理单个突变样本即需数小时，而mpTCRai仅用约18分钟便完成了全部样本的推理。最终系统鉴定出4个性能优于原始阳性对照的候选TCR变体，为后续实验验证及成人T细胞白血病相关TCR-T策略开发提供了潜在候选分子。该案例进一步展示了mpTCRai在大规模TCR优化中的应用潜力，为新型免疫疗法开发提供了一种高效的计算筛选策略。

澳门大学博士生罗诗富为本研究第一作者，澳门大学邵宁一教授和深圳理工大学李金艳教授为共同通讯作者。本研究得到深圳理工大学潘毅教授的重要支持与指导。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2026.101569

制版人：十一

参考文献

1. Joglekar, A.V., and Li, G. (2021). T cell antigen discovery.Nat. Methods18, 873–880. https://doi.org/10.1038/s41592-020-0867-z.

2. Schmidt, J., Smith, A.R., Magnin, M., Racle, J., Devlin, J.R., Bobisse, S., Cesbron, J., Bonnet, V., Carmona, S.J., Huber, F., et al. (2021). Prediction of neo-epitope immunogenicity reveals TCR recognition determinants and provides insight into immunoediting.Cell Rep. Med.2, 100194. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100194.

3. Peng, X., Lei, Y., Feng, P., Jia, L., Ma, J., Zhao, D., and Zeng, J. (2023). Characterizing the interaction conformation between T-cell receptors and epitopes with deep learning.Nat. Mach. Intell.5, 395–407. https://doi.org/10.1038/s42256-023-00634-4.

4. Sora V, Laspiur AO, Degn K, Arnaudi M, Utichi M, Beltrame L, et al. RosettaDDGPrediction for high-throughput mutational scans: From stability to binding.Protein Science.2023; 32(1):e4527. https://doi.org/10.1002/pro.4527.

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（*排名不分先后）

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