JCI | 陈鲤翔团队揭示甲硫氨酸代谢与表观遗传协同调控红系细胞命运决定的新机制

甲硫氨酸循环是细胞内甲基化反应的核心枢纽。甲硫氨酸代谢通过生成通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM），为DNA、RNA和组蛋白的甲基化修饰提供甲基供给，从而将细胞代谢状态与表观遗传调控紧密耦合，在细胞命运决定中发挥关键作用。S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）是甲硫氨酸循环的关键限速酶，负责水解S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH是SAM依赖性甲基转移酶的竞争性抑制剂。当AHCY功能受损时，SAH便会积累并反馈性抑制甲基转移酶活性，导致DNA、RNA和组蛋白甲基化修饰紊乱。然而，甲硫氨酸循环在特定造血谱系-尤其是红系发育过程中究竟发挥何种作用，长期以来缺乏明确答案。

红系发育是一个多阶段、精密调控的过程，任何环节异常均可能导致贫血等红细胞疾病。近年来研究表明，细胞命运并非完全不可逆，特定条件下已定向的细胞可被重编程。表观遗传修饰在红系发育中的调控作用已逐步被揭示，但作为甲基供体直接来源的甲硫氨酸代谢是否参与红系细胞命运维持与重编程，仍是领域空白。因此，阐明甲硫氨酸循环如何通过表观遗传机制调控红系细胞命运，不仅有助于深入理解红细胞生成的分子基础，也可能为贫血及相关血液疾病的防治提供新的干预靶点。

近日，郑州大学衰老与解码研究院/生命科学学院陈鲤翔教授团队在The Journal of Clinical Investigation上发表了文章Disruption of methionine metabolism drives erythroid cell fate reprogramming by remodeling the H3K4me3 landscape。该研究首次揭示甲硫氨酸代谢能够通过调控H3K4me3表观遗传景观，决定红系细胞命运，并发现甲硫氨酸代谢紊乱会重塑H3K4me3态势进而驱动红系细胞去分化为造血干/祖细胞的新路径，为理解白血病相关性贫血的发病机制提供了全新视角。

研究团队聚焦甲硫氨酸循环中的关键限速酶-S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）。通过在人红系发育模型中敲低AHCY或使用小分子抑制剂DZNep处理，研究人员发现AHCY缺乏严重损害红系分化和扩增，并引发了一个令人意外的现象：部分已定向的红系前体细胞失去了红系身份，转而生成非红系造血谱系细胞。单细胞RNA测序和拟时序分析清晰描绘了红系细胞去分化为多能祖细胞乃至造血干细胞的轨迹。此外，将AHCY缺陷的红系细胞移植至免疫缺陷NCG-X小鼠体内后，成功重建了人类造血系统，证实这些去分化细胞具备功能性造血干细胞潜能。

在机制层面，研究团队发现AHCY缺乏显著降低了全基因组H3K4me3水平并重塑其分布模式。CUT&Tag测序显示，红系特异性转录因子如GATA1、KLF1所在位点的H3K4me3信号大幅丢失，而非红系转录因子如CEBPA、SPI1等位点的H3K4me3格局发生重排，导致红系基因沉默、干/祖细胞基因激活。这一发现揭示了一条“甲硫氨酸代谢—H3K4me3景观—转录因子网络—细胞命运决定”的全新调控轴。

值得注意的是，研究团队通过整合单细胞RNA测序分析，在急性髓系白血病（AML）患者中鉴定出一类AHCY低表达的“过渡态”红系细胞。进一步利用流式细胞术分析AML来源的红系细胞，研究人员不仅观察到AHCY表达降低，还检测到H3K4me3水平下降，从而验证了这一关键发现 。 同时，这些细胞表现出向祖细胞样状态去分化的潜能。 进一步集落形成实验证实，从AML患者分离的低H3K4me3红系细胞能够产生单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等多系造血细胞。这一结果提示，红系细胞命运重编程可能是白血病相关性贫血的重要病理机制之一。

该研究首次证明，甲硫氨酸代谢通过H3K4me3表观遗传重塑控制红系细胞命运稳定性，并揭示了红系细胞获得可塑性的代谢基础。这一成果不仅填补了甲硫氨酸代谢调控红系发育的空白，也为通过干预甲硫氨酸代谢或H3K4me3修饰防治贫血及相关血液疾病提供了理论支撑。

https://www.jci.org/articles/view/203565/sd/

制版人： 十一

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